[发明专利]一种1;4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种1,4‑苯并二噁烷‑2‑甲酸的制备方法，所述制备方法包括以苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚为原料，经过环合反应、脱苄基反应和氧化反应得到所述1,4‑苯并二噁烷‑2‑甲酸，本发明提供的制备方法，反应过程简单，以苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚为原料进行反应，不会产生污染物，无刺激无易过敏物，相比于现有的其他路线，环境友好，总收率高，容易量产，最终制备得到的1,4‑苯并二噁烷‑2‑甲酸ee值大于99％，手性纯度高。

技术领域

本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法。

背景技术

(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸或(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸是一种重要的医药中间体，其可作为制备甲磺酸多沙唑嗪的中间体，在手性化合物领域中具有广泛的应用前景，目前关于其合成的方法主要有两种路线：

第一种路线是从手性苄基甘油醚出发，经双对甲苯磺酰化、环合、氢化和氧化最终得到目标产物，其反应的路线大致如下：

但是这条路线中，第一步反应的双对甲苯磺酰化带来的污染较大，收率也比较低；

第二种路线是从丙烯酸酯出发，经过双溴化、环合、水解和酶拆分得到最终产物，其反应的路线大致如下：

但是这条路线中，也存在双溴代过程中，使用的溴素对环境不友好的问题，并且后续生物转化时，手性化合物的纯度不高，影响收率。

因此，如何开发一条新的路线，解决环境污染及纯度收率问题，这对于扩大生产、降低成本具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法，所述制备方法包括以苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚为原料，经过环合反应、脱苄基反应和氧化反应得到所述1,4-苯并二噁烷-2-甲酸。

本发明提供的1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的制备方法，反应过程简单，以苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚为原料进行反应，不会产生污染物，无刺激无易过敏物，相比于现有的其他路线，环境友好，总收率高，容易量产，最终制备得到的1,4-苯并二噁烷-2-甲酸ee值大于99％，手性纯度高。

本发明提供的是一条全新的合成路线，目前没有研究采用本发明的路线进行1,4-苯并二噁烷-2-甲酸的合成。

优选地，所述1,4-苯并二噁烷-2-甲酸包括(R)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸和(S)-1,4-苯并二噁烷-2-甲酸。

优选地，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将苄氧缩水甘油醚和邻卤苯酚在碱性试剂存在下，于溶剂中加热、环合反应得到2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷，具体反应式如下：

(2)步骤(1)得到的2-苄氧甲基-2,3-二氢苯并二噁烷在催化剂存在下进行脱苄基反应得到1,4-苯并二噁烷-2-甲醇，具体反应式如下：

(3)步骤(2)得到的1,4-苯并二噁烷-2-甲醇与氧化剂进行氧化反应得到所述1,4-苯并二噁烷-2-甲酸，具体反应式如下：

在本发明中，结构式中“*”代表手性原子。

优选地，步骤(1)中所述邻卤苯酚包括2-氟苯酚、2-溴苯酚或2-氯苯酚中的任意一种，优选2-氟苯酚；