[发明专利]一种西司他汀钠中间体的纯化方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体公开了一种西司他丁钠中间体的纯化方法，本发明将(E‑Z)‑7‑卤代‑2((S)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺基)‑2‑庚烯酸乙酯加入到丙酮中，搅拌，加入一定量有机醇，然后滴加纯化水，滴加完毕后用酸调节pH至4‑6，降温至0‑10℃，保温搅拌3‑4h，抽滤，得到固体即为Z‑7‑卤代‑2((S)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺基)‑2‑庚烯酸乙酯。经过本发明的技术方案使得产品Z‑7‑卤代‑2((S)‑2，2‑二甲基环丙烷甲酰胺基)‑2‑庚烯酸乙酯的HPLC纯度达到99.0％以上，E构型杂质降低到0.1％以下。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种西司他汀钠中间体的纯化方法。

背景技术

西司他汀钠(Z)-7-[(2R)-(2-氨基-2-梭基乙基)硫]-[(1s)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基]-2-庚烯酸钠，它与亚胺培南联用为广谱β－内酰胺抗菌素，可杀灭大部分革兰阳性和革兰阴性的需氧和厌氧病原菌及对大多数β－内酰胺类的抗菌素耐药的菌株。控制耐药菌、产酶菌感染以及免疫缺陷患者感染的治疗中发挥了重要作用，是临床评价很高的抗重症感染药物之一。结构如下所示：

目前关于西司他汀钠的合成报道较多，大多都是通过合成7-氯-2-氧代庚酸乙酯，然后以此为原料合成目标化合物西司他汀钠比如专利EP48301，CN101851186A，CN102702051A，CN102875433等，所有这些合成步骤中，都会涉及如下反应：

在此反应过程中，由于双键的生成，不可避免的引入了异构体杂质E-7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，而且含量达到10％以上，随着反应的进行，该杂质最终会生成西司他汀钠的异构体杂质，并且会在中间生成其他许多不明杂质，最终导致产品杂质含量可能超标。

文献报道方面，专利US5147868、CN02821284.3等公开了在酸性条件下加热使E型异构体异构化成西司他汀的方法，但西司他汀对热敏感，异构化过程同样会生成一定量的杂质。

专利CN101307015A申请公开了一种方法，通过二氯甲烷和甲苯重结晶的方法除去异构体杂质，步骤首先需要水解7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，得到7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酸，然后再用相关溶剂重结晶，在此操作工程中，水解反应时间10小时，重结晶过程中静置时间12小时，所需时间较长，而且在水解过程中有可能会导致其他杂质的生产，工业生产中增加了成本，不符合节能减排，降低成本的生产要求。

专利CN101792410A申请公开了一种方法，同样也是需要先水解7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯，得到7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸，然后再加入碱溶液，再将酸调节为金属盐的形式，操作过程繁琐，降低了总体收率，水解过程8h，延长了工艺时间，不利于工业化生产。

专利CN102030674A提到了该中间体的一种纯化方法，将7-氯代-2((S)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸乙酯水解得到相应的酸，然后用碱液调节为相应的盐，通过反复重结晶提高化合物纯度，最后在用酸调节为对应的酸。虽然此方法可得到纯度较好的中间体化合物，但是水解，和多次重结晶使得化合物的收率下降，工艺操作繁杂，不利于降低成本和车间操作。

专利CN102875433A提到了一种纯化的方法，同样也是先水解相关的酯，然后用浓盐酸在25-30℃。条件下搅拌3-6小时，然后用甲苯和水洗涤，低温下用混合试剂(正己烷/二异丙醚体积比为1/3)，慢慢冷却到0-5℃，过滤并用正庚烷洗涤，此过程溶剂用量大，操作时间长，步骤繁琐，不利于工业化生产。