[发明专利]一种适合双醋瑞因工业化的生产方法

说明书

本发明公开了一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，原料经二次氧化得到式I，本发明克服了现有文献报道的合成路线制备的成品重金属超标、污染严重、易燃易爆的缺点，本发明使用的试剂成本低，环境污染小，易于操作，适合工业化生产，本发明的产品品质良好，总杂少且单杂全部控制在0.1％以下，成品控制为单一稳定的晶型，符合药用级别原料药的要求。

技术领域

本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种适合双醋瑞因工业化的生产方法。

背景技术

双醋瑞因(Diacerein)，化学名1,8-二乙酰基-3-羧基蒽醌，是意大利ProterS.P.A公司开发的白细胞介素(IL-1)抑制剂，1986年首次在意大利上市，商品名为安必丁，双醋瑞因在临床上治疗骨关节炎等相关疾病引起的疼痛和骨关节障碍表现突出，另外它对大疱性表皮松解症

(epidermolysisbullosa，EB)有疗效，因此获得欧盟与美国孤儿药资格，现处于临床二期。

经查阅调研相关文献，双醋瑞因的合成路线主要有以下三种：①美国专利US5652265报道，以SM(芦荟芦荟大黄素)为起始原料，经醋酸酐三乙酰化制得(2)，2经Jones试剂氧化制得式I(双醋瑞因)；②世界专利WO2006051400A1、WO2009106908A₁报道，以SM(芦荟芦荟大黄素)为起始原料，经亚硝酸钠/硫酸、过氧化氢/氢氧化钾、高锰酸钾氧化等方法，制得式III，式III在酸性条件下与醋酸酐反应，经乙酰化制得式I(双醋瑞因)；③夏世朋发表的大黄酸合成新工艺文章中报道，以大黄酚(3)为起始原料，经醋酸酐乙酰化制得(4)，4经Jones试剂氧化制得式I(双醋瑞因)。以上三种合成路线都涉及高毒性的铬试剂以及易燃、爆的氧化剂,后处理存在重金属残留，三废污染严重，不适合原料药的制备，相关合成路线图见图6。

基于以上事实，双醋瑞因原料药的制备需要一种在工业上环境友好，反应过程中能够有效控制、高收率生产双醋瑞因的方法，该原料药在制造过程中应避免使用毒性试剂，减少有害重金属杂质的生成，同时工艺中规避易燃、易爆氧化剂。考虑到双醋瑞因的市场前景，以及传统方法本身存在的缺陷，开发适合工业化生产的工艺是非常必要的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种适合双醋瑞因工业化的生产方法，该方法的生产无重金属残留，安全可靠，其品质符合药用要求。

生产双醋瑞因具体操作步骤如下：

(1)将SM和氧化剂溶于极性非质子性溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式II。

(2)将式II和氧化剂溶于反应溶剂中，保持温和温度发生氧化反应，然后冷却降温处理，水洗、打浆、离心得到式III粗品，再经溶剂精制纯化得式III精制品。

(3)将式III和乙酸酐溶于反应溶剂中，保持反应温度25℃～35℃，耗时3～5小时，冷却加水处理，水洗、打浆、离心、干燥得到式I粗品，再经溶剂精制纯化得式I精制品。

所述步骤(1)、(2)中所述溶剂为二甲基亚砜，N,N二甲基甲酰胺，N，N二甲基乙酰胺，步骤(2)中重结晶操作所述溶剂为乙酸；步骤(3)中所述溶剂为浓硫酸，重结晶操作所述溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺。

所述步骤(1)中所述的氧化剂为2-碘酰基苯甲酸、过氧单磺酸钾；步骤(2)中所述的氧化剂为磷酸二氢钠/亚氯酸钠钠/水体系。