[发明专利]一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用。本发明发现了头孢泊肟酯在制备过程中的一种新的杂质，并公开了其制备方法和用途。对头孢泊肟酯的一对单一杂质进行了解析，对其形成过程进行了推导，并设计合成方法获得了该杂质单体，可用于头孢泊肟酯原料药和制剂的质量研究、工艺研究和杂质对照品研究等，为提升头孢泊肟酯的质量提供有效的数据支持，为头孢泊肟酯的临床安全使用提供有效保障。随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究特别是杂质的研究尤为重要。杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，涉及一种头孢泊肟酯杂质及其制备方法和应用。

背景技术

头孢泊肟酯,化学名(6R,7R)-3-甲氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-(RS)-1-(异丙氧基甲酰氧基)乙酯，是日本三共公司开发的第三代口服广谱头孢菌素，其抗菌谱广、抗菌力强，用量少, 给药次数少, 可提升患者用药依从性。其化学结构式如下，其中头孢泊肟酯在C^*处的差向异构体也属于头孢泊肟酯。

《中国药典》2015版中头孢泊肟酯的质量标准特别是有关物质项有了更严格的限定，除了药典中列出结构式的21个杂质外，其他单一杂质均不得超过0.1%。随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究特别是杂质的研究尤为重要。杂质研究对产品质量的控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。

随着我们多年来对头孢泊肟酯产品制备工艺及产品质量研究的深入，本发明又发现了头孢泊肟酯新杂质。目前，未见其他文献中有关于该杂质的报道。

发明内容

本发明的目的在于采用液质联用技术（HPLC-MS），结合头孢泊肟酯的制备反应机理，对头孢泊肟酯存在的式Ⅰ所示未知杂质进行了结构推测，并根据推测结构，设计通过化学合成方法合成出该杂质，进一步进行确认式Ⅰ杂质为：（1RS）-1-[(异丙氧羰基)氧基]乙基（6R,7R）-7-[(Z)-2-[2-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基]噻唑-4-基]-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-（甲氧基甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮氧双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。

设计思路包括以下三步：第一步，参照《中国药典》2015版头孢泊肟酯的有关物质检查色谱条件，对自制头孢泊肟酯样品，检测HPLC纯度，发现有一对杂质峰，相对保留时间分别为1.96和2.05（相对于头孢泊肟酯非对映异构体Ⅱ），命名为式Ⅰ杂质，其分子量跟检索资料报道及市售杂质分子量皆不相符，为了完善制备工艺、质量研究及药物一致性评价工作的需要，对该杂质进行了深入研究。

第二步，根据HPLC-MS联用技术获得的各个组分的质谱数据，结合反应机理，推定出该杂质的化学结构式；HPLC-MS测定结果显示，主峰头孢泊肟酯的MS中有[M+H]+为558的分子离子峰，头孢泊肟酯分子量为557；头孢泊肟酯杂质的MS中有[M+H]+为741的分子离子峰，推定该杂质的分子量为740。

该杂质的分子量比主产品头孢泊肟酯的分子量大183，刚好是一个7位侧链基团，推测是7位上了两个支链。虽然噻唑环上氨基的活性很弱，但在合适的条件下也能发生反应，所以在头孢泊肟酯的合成过程中，就产生了式Ⅰ杂质。

第三步，根据推定的式Ⅰ杂质的化学结构式，设计该杂质的化学合成方法。

头孢泊肟酯杂质结构式为式Ⅰ或式Ⅰ在C^*处的差向异构体：

式Ⅰ。

所述式Ⅰ中头孢泊肟酯杂质来源于头孢泊肟酯的制备、分解或化学合成过程。

本发明公开式Ⅰ中头孢泊肟酯杂质的制备方法有三种，