[发明专利]一种含有LCZ-696的分散片及其制备工艺

说明书

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种含有LCZ‑696的分散片及其制备工艺。本发明所述的LCZ‑696的分散片，含有LCZ‑696、聚山梨酯‑80，抗氧化剂，填充剂，矫味剂，润滑剂，崩解剂。制备方法将LCZ‑696和抗氧化剂溶于枸橼酸‑枸橼酸钠缓冲液中，调节pH值，过滤、干燥，微粉化处理，然后再与填充剂、聚山梨酯‑80、50％崩解剂充分混合均匀，制成软材，再加入50％崩解剂、矫味剂和润滑剂混匀，压片。所得片剂累计溶出效果符合药典要求，有关物质含量较低，制备工艺简单可行，适合工业化大生产。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种含有LCZ-696的分散片及其制备工艺。

背景技术

血管紧张素II是血管紧张素中最重要的组成部分,其能够与靶细胞表面上的受体相互作用。目前已知血管紧张素II的两种受体亚型分别为AT1和AT2。研究发现，血管紧张素受体阻断剂(ARBs，血管紧张素II拮抗剂)能够通过阻止血管紧张素II与其在血管壁上的受体结合，从而导致血压降低。由于能够抑制AT1受体，所以此类拮抗剂可以用于抗高血压，或者用于治疗充血性心衰以及其它适应症。

心衰是一种进行性致衰疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液以供给全身，呼吸困难、乏力和体液潴留等症状可缓慢出现，并逐渐加重，明显影响生活质量。心衰也是一个重要且日益严峻的公共卫生问题，全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元，其中住院费用占治疗费用的60％-70％。心衰最为恐怖的一点就是其发病的突然性往往会令患者及其家人措手不及。

LCZ-696，化学名称为[3-((1S,3R)-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基)丙酸-(S)-3’-甲基-2’-(戊酰基{2”-(四唑-5-基)联苯-4’-基甲基}氨基)丁酸]三钠2.5水合物，具有式I所示的化学结构，由缬沙坦(Valsartan)和NEP抑制剂前体药物AHU-377按照摩尔比(1:1)构成，LCZ696是由代文(Diovan，通用名：valsartan，缬沙坦)和另一类名为脑啡肽酶抑制剂通过氢键结合的单分子药物，开发用于心脏衰竭的治疗。该药是一种首创新药，以多种方式作用于心脏的神经内分泌系统，阻断施加有害影响的受体，同时促进保护性机制。作为一种ARNI(血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂)，LCZ696被认为能够减少正在衰竭的心脏的压力，同时能够促进心脏肌肉的能力。是诺华(Novartis)开发的首个II型血管紧张素受体(AT2)和脑啡肽酶(neprilysin)双重抑制剂，目前主要用于慢性心衰及高血压的治疗。

现有临床试验数据表明，LCZ-696具有独特的作用模式，表现出了超越常规药物的更高安全性，被认为能够减少衰竭心脏的应变；与临床标准药物依那普利(enalapril)相比，LCZ-696能够显著降低心血管疾病死亡率并显著提高患者生活质量。

目前国外诺华开发了LCZ696的普通速释制剂，需要每日口服2次。本发明将其制备成了分散片，起效作用更快，通过辅料和工艺优化，优于现有制剂技术。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的不足，提供一种含有LCZ-696的分散片，在配药过程中优选了辅料和工艺参数，所得产品溶出度好、有关物质低。

具体而言，本发明所述的LCZ-696的分散片，以重量比计，配方组成如下：LCZ-69620-50份、聚山梨酯-80 10-20份，抗氧化剂2-10份，填充剂20-50份，矫味剂3-10份，润滑剂1-7份，崩解剂5-15份。

进一步地，LCZ-696 35份、聚山梨酯-80 15份，抗氧化剂6份，填充剂35份，矫味剂6份，润滑剂3.5份，崩解剂10份。

本发明在溶出的基础上LCZ-696的粒径进行选择，结果发现，LCZ-696的Dv90平均粒径不大于20μm，溶出效果较好，LCZ-696Dv90平均粒径为5～15μm的效果最优。