[发明专利]L-BPA的制备方法

说明书

一种L‑BPA的制备方法，其包括如下步骤：使胺端经保护的(S)‑4‑卤基苯丙氨酸、硼化剂、格氏试剂及双(2‑甲基氨基乙基)醚反应以获得反应混合物，其中，所述反应混合物包含胺端经保护的(S)‑4‑二羟基硼基‑L‑苯丙氨酸，所述胺端经保护的(S)‑4‑卤基苯丙氨酸、胺端经保护的(S)‑4‑二羟基硼基‑L‑苯丙氨酸、L‑BPA的结构如说明书中所述。本发明所述方法反应条件容易实现，节省成本，制备过程简易，产率高。

技术领域

本发明涉及一种用于硼中子捕获治疗的含硼药物的制备方法，尤其涉及一种L-BPA的制备方法。

背景技术

随着原子科学的发展，例如钴六十、直线加速器、电子射束等放射线治疗已成为癌症治疗的主要手段之一。然而传统光子或电子治疗受到放射线本身物理条件的限制，在杀死肿瘤细胞的同时，也会对射束途径上大量的正常组织造成伤害；另外由于肿瘤细胞对放射线敏感程度的不同，传统放射治疗对于较具抗辐射性的恶性肿瘤(如：多行性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)、黑色素细胞瘤(melanoma))的治疗成效往往不佳。

为了减少肿瘤周边正常组织的辐射伤害，化学治疗(chemotherapy)中的标靶治疗概念便被应用于放射线治疗中；而针对高抗辐射性的肿瘤细胞，目前也积极发展具有高相对生物效应(relative biological effectiveness,RBE)的辐射源，如质子治疗、重粒子治疗、中子捕获治疗等。其中，中子捕获治疗便是结合上述两种概念，如硼中子捕获治疗，借由含硼药物在肿瘤细胞的特异性集聚，配合精准的中子射束调控，提供比传统放射线更好的癌症治疗选择。

硼中子捕获治疗(Boron Neutron Capture Therapy,BNCT)是利用含硼(¹⁰B)药物对热中子具有高捕获截面的特性，借由¹⁰B(n,α)⁷Li中子捕获及核分裂反应产生⁴He和⁷Li两个重荷电粒子。两荷电粒子的平均能量约为2.33MeV，具有高线性转移(Linear EnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的线性能量转移与射程分别为150keV/μm、8μm，而⁷Li重荷粒子则为175keV/μm、5μm，两粒子的总射程约相当于一个细胞大小，因此对于生物体造成的辐射伤害能局限在细胞层级，当含硼药物选择性地聚集在肿瘤细胞中，搭配适当的中子射源，便能在不对正常组织造成太大伤害的前提下，达到局部杀死肿瘤细胞的目的。

因硼中子捕获治疗的成效取决于肿瘤细胞位置含硼药物浓度和热中子数量，故又被称为二元放射线癌症治疗(binary cancer therapy)；由此可知，除了中子源的开发，含硼药物的开发在硼中子捕获治疗的研究中占有重要角色。

4-(¹⁰B)二羟基硼基-L-苯丙氨酸(4-(¹⁰B)borono-L-phenylalanine，L-¹⁰BPA)为目前已知能利用硼中子捕获治疗(boron neutron capture therapy，BNCT)治疗癌症的重要含硼药物。

因此，目前已发展各种L-BPA的合成方法。如下列式(A)所示，现有技术的L-BPA合成方法包括形成键结(a)与键结(b)二种方式：

其中，利用形成键结(a)合成L-BPA的方法为设法将含有二羟基硼基(dihydroxylboryl group或borono group)的取代基引入苯丙氨酸的骨架中，由此在酰胺取代基的对位形成碳-硼键结而制得L-BPA。