[发明专利]一种光/镍协同催化合成3-甲硫基二苯胺的方法

说明书

本发明公开了一种光/镍协同催化合成3‑甲硫基二苯胺的方法，该方法以廉价的3‑甲硫基苯胺和卤代苯为原料，首次将光/镍协同催化策略应用于构建C‑N键，合成哒嗪类药物关键中间体3‑甲硫基二苯胺。该方法的优势在于：1)光催化剂用量低，为卤代苯摩尔量的0.01％～0.02％；2)直接以镍盐为金属催化剂，如溴化镍，无需外加配体；3)反应条件温和，40～50℃下可有效进行；4)产物直接经减压蒸馏得到，容易分离。这些显著的优势使本发明具有良好的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及哒嗪类药物关键中间体3-甲硫基二苯胺的合成，为其制备提供一种高效、绿色的新方法和技术。

背景技术

癌症化疗引起的恶心和呕吐是严重的不良反应之一，病人往往难以承受。因而，高效止吐药物的需求日益增加，药物分子美托哌丙嗪是一种多巴胺D₂受体拮抗剂，具有很强效的止吐功能。此外，甲硫达嗪可阻断多巴胺受体、M-受体和α-受体等作用于中枢神经系统、植物神经系统和内分泌系统，为抗精神失常药。美索达嗪为甲硫达嗪的代谢产物，其抗精神病作用类似于氯丙嗪，但锥体外系反应少，主要用于精神分裂症及神经官能症。左美丙嗪为吩噻嗪类抗精神病药，其中枢神经系统作用类似氯丙嗪，其抗组胺作用类似异丙嗪。

以上吩噻嗪类药物都具有硫氮杂蒽母核，其共同的中间体为3-甲硫基二苯胺。目前，3-甲硫基二苯胺的合成方法有以下几种：

1、铜催化Ullmann偶联

1)较早文献(Helvetica Chimica Acta,1958,41,1061-1072)报道：在有机溶剂4-甲基-2-戊醇中，以3-甲硫基苯胺和邻氯苯甲酸为原料，铜粉作为促进剂，先经过缩合、再高温脱羧合成目标产物，见反应式I。该方法的主要缺点是溶剂4-甲基-2-戊醇价格昂贵，且脱羧一步反应温度高达250℃，反应条件苛刻，且收率只有70％左右，不适用于工业生产。

2)文献(Journal of Organic Chemistry,1960,25,60-65)报道：以3-甲硫基乙酰苯胺和溴苯为原料，以粒径≤0.3mm的超细铜粉作为促进剂，220～230℃高温下偶联反应再经水解得到目标产物，见反应式II，其中催化剂用量与原料3-甲硫基乙酰苯胺的摩尔比为1:20，反应时间为5h，产率为72％。该方法主要缺点是合成工艺复杂，反应条件苛刻，生产经济性差。

3)专利(CN 101508663 A)报道：以3,3′-二甲硫基二苯脲与卤代苯在铜催化剂、缚酸剂的作用下发生乌尔曼缩合反应，得到缩合产物，在回流条件下反应1～8h。再将缩合产物在碱液中经回流1～10h水解，得到目标产物，产率80.9％～88.3％，见反应式III。该方法主要缺点是未直接以3-甲硫基苯胺为原料，合成工艺繁琐，经济性差。

4)专利(CN 103508929 A)报道：直接以3-甲硫基苯胺与卤代苯在铜粉或亚铜盐CuI、CuBr或CuCl作催化剂，K₂CO₃或K₃PO₄作缚酸剂，在高压釜中，反应温度为180～200℃，反应压力为0.1～0.5MPa，发生乌尔曼偶联反应得到目标产物，产率为65.8％～90.5％，见反应式IV。该方法主要缺点是需要高温高压，反应条件苛刻。

2、钯催化的Buchwald-Hartwig偶联

文献(Journal of Organic Chemistry,1999,64,5575-5580)报道：以溴苯和苯胺为原料，Pd₂(dba)₃为金属催化剂，以三叔丁基膦为配体，常温下偶联反应得到目标产物，见反应式V。该方法主要缺点是催化剂和配体价格昂贵，工业化生产成本高。