[发明专利]一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法，属于医药技术领域。本发明先由‑COOH生成‑CONHCH₃，之后常温下在吡啶环上接上卤素原子合成化合物3，能耗降低。并且本发明后处理简单、易操作，处理后的每一步产物纯度都能达到95％，可直接用于下一步，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种甲苯磺酸索拉非尼相关中间体的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

索拉非尼(Sorafenib，BAY43-9006，商品名Nexevar)是拜尔和OnyxPHarmaceuticals公司开发的一种新型的双芳基脲类小分子口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，分别于2005年12月和2007年10月被美国FDA快速审批用于治疗晚期肾细胞癌和晚期肝癌。它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制Ras/Raf/MEK信号转导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制VEGF和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。在体外研究中发现索拉非尼还可以作用于c-Kit、Fl_t-3和RET等多种酪氨酸激酶。该药是近10多年来世界上被批准用于治疗晚期肾癌的第一个新药，也是医疗界第一次找到能够延长晚期肝癌患者生命的药物。

甲苯磺酸索拉非尼，化学名称:4-{4[-3(-4-Chloro-3-rifluoromethylphenyl)ureido]phenoxy}-N 2-methy1pyridine-2-carboxamide mono(4-methylbenzenesulfonate)。分子式:C₂₁H₁₆ClF₃N₄0₃·C₇H₈O₃S，分子量637.03。化学结构式如下所示：

4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺是制备索拉非尼的重要中间体，其结构式如下：

现有技术中4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制备方法主要有相转移催化法和Williamson合成法，具体如下：

孙超：《索拉非尼的合成工艺研究》，黑龙江大学，2011年硕士论文中公开了以四氢呋喃为溶剂，反应时间为12小时，催化剂为四丁基溴化铵时收率为51.9％，催化剂为聚乙醇600时，收率为48.6％，但是相转移催化法在产品提出阶段会析出一些焦油状的物质，影响提出，且提出的产品需要多次重结晶，才能得到较纯的产品，收率较低，因焦油状的物质可能由产品或一些杂质与相转移催化剂相互包杂所产生。

赵乘有等人，对甲苯磺酸索拉菲尼的合成，中国医药工业杂质，2007，38(9)：614-616中公开了4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制备方法，以四氢呋喃为溶剂溶解4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，加入对-氨基苯酚、氢氧化钠、氢氧化钠水溶液、相转移催化剂聚乙醇600后，加热回流12小时，减压干燥溶剂后，用冷异丙醇重结晶，收率为72％。

中国发明专利CN101052619中公开了4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的制备方法，首先加入4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺粗品和二甲基甲酰胺、对-氨基苯酚和叔丁醇钾获得4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基-2-吡啶甲酰胺的棕色油状物，再将棕色油状物反应成盐酸盐溶于水，再以氢氧化钠中和使其析出白色固体，保证后续产物的质量。但是该方法操作复杂，收率低，为78％，不利于工业化大生产。