[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼及其关键中间体的制备方法在审

申请号：	201810238587.8	申请日：	2018-03-22
公开（公告）号：	CN108440420A	公开（公告）日：	2018-08-24
发明（设计）人：	孙雅泉;纵朝阳;顾慧雯	申请（专利权）人：	盐城师范学院;南京工业大学大丰海洋产业研究院
主分类号：	C07D239/94	分类号：	C07D239/94;C07C257/12
代理公司：	哈尔滨市阳光惠远知识产权代理有限公司 23211	代理人：	张勇
地址：	224002 ***	国省代码：	江苏;32
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摘要：
搜索关键词：	制备拉帕替尼酪氨酸激酶抑制剂关键中间体医药化工领域反应操作产率污染
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【权利要求书】：

1.一种拉帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述方法是通过化合物2和化合物4一步反应生成化合物1；

其中化合物1为

化合物2为

化合物4为

其中，化合物1或化合物2中的R为硝基、氟、氯、溴、碘、硼酸基团、其中R1为硝基、氟、氯、溴、碘、-OH、-OTS、-OMS、-OTfS、-CN、NH-Boc、2-(甲基磺酰基)乙-1-胺基、2-(甲硫基)乙-1-胺基或2-(甲基亚磺酰基)乙-1-胺基；R2为硝基、氟、氯、溴、碘、-OH、-OTS、-OMS、-OTfS、-CN、NH-Boc、2-(甲基磺酰基)乙-1-胺基、2-(甲硫基)乙-1-胺基或2-(甲基亚磺酰基)乙-1-胺基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物4是通过化合物3制备得到；

其中，化合物3为

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法具体包括如下步骤：

(1)化合物3在溶剂中且在催化剂存在下和原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应得到化合物4；

(2)化合物4与化合物2在溶剂中且在催化剂的存在下反应成环得到化合物1。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂为甲苯、苯、乙腈、THF、醇类、醚类或烃类；所述步骤(1)中催化剂为乙酸。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中化合物3与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯的比为1:1～4。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体反应条件为将反应混合物置于油浴中加热至70～90℃反应0.8～1.2h；接着升温至100～120℃反应1.5～2.5h，反应结束后冷至室温，置于冰浴中析出固体，过滤，滤饼用溶剂洗涤得到化合物4。

7.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中的溶剂为乙酸、甲酸、甲苯、苯、乙腈、THF、醇类、醚类或烃类。

8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中化合物2与化合物4的比为1:1～4。

9.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化剂为4-甲苯磺酸、乙酸。

10.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体反应条件为将混合物置于油浴中加热至100～120℃反应4～6h，冷至室温后将冰水倒入反应液中，搅拌后抽滤，滤饼用溶剂洗涤，干燥后得到化合物1。