[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼及其关键中间体的制备方法

说明书

本发明公开了酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼及其关键中间体的制备方法，属于医药化工领域。本发明的拉帕替尼中间体的制备方法，是一种全新的制备方案，避免传统方法反应步骤多，反应复杂。本发明方法具有步骤短、反应操作简单、安全可靠、产率高、成本低、纯度高、污染少等优点。

技术领域

本发明涉及酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼及其关键中间体的制备方法，属于医药化工领域。

背景技术

随着现代经济以及科学技术的发展，人类已经对疾病的研究已有了充足的经验与足够的认识。即使如此，癌症和肿瘤依旧是威胁人类生命和健康的首要元凶之一。根据调查表明，在美国乳腺癌是引起女性死亡的第二大癌症病因。虽然中国不是乳腺癌的高发国家，但情况不乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1％～2％。

在体外和体内各种动物模型中，拉帕替尼可抑制活性的ErbB-1及ErbB-2驱动肿瘤细胞的生长，而且已经在临床乳腺癌治疗中显示了作用，其作为一种可逆和双代理抑制剂的药物将能够克服单一抑制剂遇到的阻力与问题。拉帕替尼这种用于靶向治疗的双靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)具有充分的治疗优势。拉帕替尼作为一种双靶点可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制细胞内EGFR以及HER2的ATP位点即与该位点结合，从而生成一种可逆的无活性结构，达到阻碍肿瘤细胞的磷酸化和肿瘤细胞激活的作用。其采用EGFR和 HER2的同质和异质二聚体截断下调信号。拉帕替尼在室温25℃下，在水中的溶解度是7mg/L，其在0.1mol/L的盐酸中，溶解度为1mg/L。该种药物经药代动力学研究表明，其半衰期为24h，服药后4～6h时，血药浓度会到峰值。拉帕替尼具有脂溶性，因此，通过调节饮食例如高脂食品，可以大大提升其生物利用度。

拉帕替尼，英文名称：Lapatinib，商品名为Tykerb(泰克泊)。它是由GSK公司研发的一种口服双重酪氨酸激酶抑制剂，可作用于表皮生长因子受体I型(EGFR或ErbB1)和表皮生长因子受体I型(HER2或ErbB2)。2007年3月，美国FDA批准上市用于和希罗达联用治疗ErbB2阳性晚期转移性乳腺癌或者接受过蒽类、紫杉醇和曲妥单抗治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者。

拉帕替尼的化学名为N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺酰基)乙基)氨基) 甲基)一2-呋喃基)-4-喹唑啉胺。具体结构如下：

目前关于拉帕替尼的制备方法主要有以下几种：

WO9935146A1已经报道的一种拉帕替尼制备方法，该方法概述于以下反应路线1：

此外，WO2008024439报道了另外一种拉帕替尼的合成方法，该方法概述于以下反应路线2：

该方法的反应步骤中包括氮保护操作，即需要进行N上的Boc保护和脱去Boc保护，这明显会增加操作时间和生产成本并可能产生其它一些问题例如纯化问题、反应容器的密闭性等，这些都不利于工业化生产。

N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺(即化合物1，当R为碘原子)是合成拉帕替尼过程中极为关键的一种中间体。

王武伟课题组于2008年报道了以2-氯-4-硝基苯酚为起始物，在丙酮溶剂环境下，加入碳酸钾，碘化钾以及间氟苄基氯，得到3-氯-4-(3-氟苯甲氧基)硝基苯。接着THF中，加入水合肼，控温40℃，进行硝基还原，可以得到3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(2)，再跟4-氯-6-碘喹唑啉进行缩合反应，得到目标中间体N-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基)-6-碘喹唑啉-4-胺，收率82％，如下所示：