[发明专利]一种硫酸长春新碱的制备方法

权利要求书

1.一种硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于，包括：

长春总碱制备步骤：取长春总碱硫酸盐，用水溶解后，调节pH值，接着进行萃取，取有机相浓缩至干，获取长春总碱Ⅰ；

甲酰化反应步骤：取所述长春总碱Ⅰ，溶解于甲酸和乙酸酐的混合液中，搅拌反应后，加入冰水，接着调节pH值，搅拌均匀后，用有机溶剂进行提取，获取提取液并除去提取液中的水分，接着回收提取液中的溶剂，获取长春总碱Ⅱ；

纯化步骤：取所述长春总碱Ⅱ，用有机溶剂溶解后，加于洗脱柱上，用二氯甲烷和甲醇的第一混合液进行洗脱，控制洗脱流速为35-55mL/min，分段收集，以薄层色谱检测，当出现长春碱的点时，停止洗脱，接着用二氯甲烷和甲醇的第二混合液进行洗脱，控制流速为140-180mL/min，分段收集该段的流分，以薄层色谱检测，合并含有长春碱和长春新碱的流分，冲洗至没有点为止，再浓缩至干，获取长春总碱III；

氧化反应步骤：取所述长春总碱III，用有机溶剂溶解后，加入至反应釜中，搅拌下冷却至(-70℃)-(-60℃)；取重铬酸钾，加入水和硫酸配制硫酸重铬酸钾溶液；当反应釜内的温度达到(-66℃)-(-64℃)时，滴加所述硫酸重铬酸钾溶液，控制温度≤-60℃，滴加完毕，于(-60℃)-(-65℃)下反应0.9-1.1h，取样以薄层色谱法检测，在与长春碱主斑点相同比移值处无检出斑点，即反应完毕；接着，调节pH值，然后加入水并搅拌均匀，用有机溶剂进行分次提取，获取提取液并除去提取液中的水分，接着回收提取液中的溶剂，获取长春碱；

成盐反应步骤：取所述长春碱，用醇溶剂溶解后，加入含硫酸的醇溶剂，调节pH值，静置后，过滤，干燥滤液，获取最终的硫酸长春新碱；

在所述纯化步骤中，取所述长春总碱Ⅱ，用二氯甲烷溶解，二氯甲烷的体积为所述长春总碱Ⅱ质量的2倍；所述洗脱柱为200-300目的硅胶柱或240-400目的硅胶柱；在所述二氯甲烷和甲醇的第一混合液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为55：1；在所述二氯甲烷和甲醇的第二混合液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为35：1；

在所述氧化步骤中，加入氨水调节pH值至7-9，然后加入纯化水并搅拌均匀，纯化水的体积为所述长春总碱III质量的65-70倍；接着用乙酸乙酯分四次提取，乙酸乙酯的体积为所述长春总碱III质量的95-105倍，合并提取液，用纯化水洗至水层pH值呈中性，洗出液和提取液合并后经无水硫酸钠滤过脱水，然后减压回收溶剂至干，得长春新碱。

2.如权利要求1所述的硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于，在所述长春总碱制备步骤中，取长春总碱硫酸盐，用纯化水溶解后，加入碱试剂调节pH值至7-9，再加入二氯甲烷进行萃取，分层后，去掉上层清夜，将下层有机相浓缩至干，获取长春总碱Ⅰ。

3.如权利要求2所述的硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于，所述碱试剂为氨水或碳酸氢钠溶液；所述纯化水的体积为所述长春总碱硫酸盐质量的2-10倍。

4.如权利要求1所述的硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于，在所述甲酰化反应步骤中，取所述长春总碱Ⅰ，溶解于0-5℃的甲酸和乙酸酐的混合液中，于-5-0℃下搅拌反应30-60min后，加入0-5℃的冰水，接着调节pH值至7-9，搅拌均匀后，用二氯甲烷分次提取，合并提取液，接着用纯化水洗至水层的pH值呈中性，洗出液与提取液合并后用无水硫酸钠干燥，然后减压回收溶剂至干，获取长春总碱Ⅱ。

5.如权利要求4所述的硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于，在所述甲酰化反应步骤中，甲酸的体积为所述长春总碱Ⅰ质量的1-2倍，乙酸酐的体积为所述长春总碱Ⅰ质量的0.5-1倍；冰水的体积为所述长春总碱Ⅰ质量的8-16倍；二氯甲烷的体积为所述长春总碱Ⅰ质量的40-60倍，分四次进行提取；加入氨水调节pH值至7-9。

6.如权利要求1所述的硫酸长春新碱的制备方法，其特征在于，在所述氧化反应步骤中，取所述长春总碱III，用丙酮或四氢呋喃溶解，丙酮或四氢呋喃的体积均为所述长春总碱III质量的50-70倍；配制硫酸重铬酸钾溶液时，重铬酸钾的质量为所述长春总碱III质量的1.3-1.6倍，加入水的质量为重铬酸钾质量的8.5-9倍，硫酸的质量为重铬酸钾质量的2-2.5倍。