[发明专利]一种硫酸长春新碱的制备方法

说明书

本发明公开了一种硫酸长春新碱的制备方法，包括以下步骤：以硫酸长春总碱为原料，先将其进行解离，经甲酰化、层析纯化，得到高含量的长春碱和长春新碱，再经氧化，直接成盐得到硫酸长春新碱。本工艺操作简单，后处理容易，成盐产品无需再进行精制就能得到纯度达97％以上，收率达到46‑55％，大大降低了成本，具有生产可行性且有很高经济价值。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其涉及一种硫酸长春新碱的制备方法。

背景技术

长春花是夹竹桃科长春花属一种重要的药用植物，原产南亚，非洲东部及美洲热带。我国西南、中南及华东等地现已有栽培。长春花中含有很多有价值的吲哚类生物碱，其中长春碱、长春新碱是临床广泛应用的抗肿瘤药物，具有独特的药理活性，而长春质碱和文多林既是合成长春碱类药物的原料，同时也具有药用价值。国内外对提取分离长春碱的研究由来已久，由于长春花全草中生物碱种类较多，而长春碱、长春新碱、去甲长春碱在植物汇总的含量很低，一般都在万分之几，产能问题成为长春类药物的颈瓶。

长春新碱属双吲哚生物碱类化合物，其作用靶点是微管，主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期；还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力，并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广，特别是对造血器官的肿瘤比较有效，在临床医学上作为抗癌剂之一而被应用。

目前，国内外研究合成长春新碱的技术很多，虽然能得到长春新碱，但都存在各种各样的问题。

(1)现行合成硫酸长春新碱的工艺，是以硫酸长春总碱为原料合成的，一种是通过一步合成法即经重铬酸钠氧化，得到长春新碱，再经繁琐的纯化过程，制备出高纯度的长春新碱，经成盐得到硫酸长春新碱，该方法后处理很复杂，得到的收率很低，不适合进行生产化；

(2)另一种是通过在低温-70℃下与酸性氧化剂铬酐反应，生成长春新碱和去甲长春碱，再通过甲酰化，将去甲长春碱转化成长春新碱，将得到的长春新碱经复杂的后处理——过硅胶或氧化铝柱纯化或多次重结晶等，得到高纯度的长春新碱，经成盐得到硫酸长春新碱。该方法反应转化率低，后处理复杂，使得收率非常低，致使成本非常高，生产不具有可行性。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种硫酸长春新碱的制备方法，操作简单，先通过提高原料中长春碱和长春新碱的含量，后经氧化、成盐，无需再进行精制，就能直接得到高纯度的产品；同时，产品收率能达到46-55％，大大降低了生产成本，具有很高的经济价值。

本发明的目的采用如下技术方案实现：

一种硫酸长春新碱的制备方法，包括：

长春总碱制备步骤：取长春总碱硫酸盐，用水溶解后，调节pH值，接着进行萃取，取有机相浓缩至干，获取长春总碱Ⅰ；

甲酰化反应步骤：取所述长春总碱Ⅰ，溶解于甲酸和乙酸酐的混合液中，搅拌反应后，加入冰水，接着调节pH值，搅拌均匀后，用有机溶剂进行提取，获取提取液并除去提取液中的水分，接着回收提取液中的溶剂，获取长春总碱Ⅱ；

纯化步骤：取所述长春总碱Ⅱ，用有机溶剂溶解后，加于洗脱柱上，用二氯甲烷和甲醇的第一混合液进行洗脱，控制洗脱流速为35-55mL/min，分段收集，以薄层色谱检测，当出现长春碱的点时，停止洗脱，接着用二氯甲烷和甲醇的第二混合液进行洗脱，控制流速为140-180mL/min，分段收集该段的流分，以薄层色谱检测，合并含有长春碱和长春新碱的流分，冲洗至没有点为止，再浓缩至干，获取长春总碱III；