[发明专利]一种D-泛解酸内酯的制备方法

说明书

本发明涉及生物合成技术领域，具体公开一种D‑泛解酸内酯的制备方法。所述制备方法至少包括以下步骤：(1)将缬氨酸在过氧化氢酶和α‑酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α‑酮异戊酸；(2)将所述α‑酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮泛解酸；(3)将所述酮泛解酸在α‑酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到泛解酸；(4)将所述泛解酸制备得到泛解酸内酯。本发明操作过程简单，转化条件温和，生产效率高，产品质量好，过程中使用的酶可以循环使用，属于节能环保，绿色高效的生产技术，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及生物合成技术领域，尤其涉及一种D-泛解酸内酯的制备方法。

背景技术

D-泛解酸内酯是一种重要的原料药中间体，主要用于D-泛酸钙(D-(+)-N-(2,4-二羟基-3，3-二甲基丁酰)-β-氨基丙酸钙)和D-泛醇的合成。现有技术中有的采用异丁醛、甲醛和氰化钠为原料经过化学合成获得DL-泛解酸内酯，DL-泛解酸内酯再在串珠镰孢霉菌的作用下生成D-泛解酸，经内酯化获得D-泛解酸内酯，但是本方法采用了毒性较高的氰化钠，在实际生产操作中安全风险大，且废水不易处理，采用DL-泛解酸内酯制备D-泛解酸内酯过程繁琐，效率低下。现有技术中还有在培养基中培养尖孢镰孢菌，在培养后的尖孢镰孢菌与底物混合，水解得到D-泛解酸，内酯化获得D-泛解酸内酯，但是本方法采用发酵制备D-泛解酸内酯的过程能耗较高，且产率低，工业成本较高。现有技术中还有以水和甲苯为溶剂体系，通过添加D-泛解酸内酯作为晶种，诱导结晶获得D-泛解酸内酯的方法，但是本方法在生产过程中采用了甲苯，生产过程VOC排放较高，且通过诱导结晶获得的一次收率较低，产品比旋度较低。

发明内容

针对现有制备过程中原料毒性较大、成本高、废水不易处理、VOC排放高等问题，本发明提供一种D-泛解酸内酯的制备方法。

为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：

一种D-泛解酸内酯的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：

(1)将缬氨酸在过氧化氢酶和α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α-酮异戊酸；

(2)将所述α-酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮泛解酸；

(3)将所述酮泛解酸在α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到泛解酸；

(4)将所述泛解酸制备得到泛解酸内酯。

相对于现有技术，本发明提供的D-泛解酸内酯的制备方法，将廉价易得的缬氨酸进行了生物酶法催化转化制备泛解酸。通过酶反应，在一定条件下获得D-泛解酸内酯，反应条件温和，转化过程容易控制，且所制备的产品质量好，纯度高，成本低廉，便于生产化。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

本发明实施例提供一种D-泛解酸内酯的制备方法，所述制备方法至少包括以下步骤：

(1)将缬氨酸在过氧化氢酶和α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到α-酮异戊酸；

(2)将所述α-酮异戊酸与四氢叶酸在羟甲基转移酶和氯化镁的作用下，反应制备酮泛解酸；

(3)将所述酮泛解酸在α-酮异戊酸还原酶的作用下，进行酶转化得到泛解酸；

(4)将所述泛解酸制备得到泛解酸内酯。