[发明专利]一种新的二萜类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及天然药物领域，具体涉及长序三宝木中一种化学结构新颖的二萜类化合物的制备方法以及该化合物在制备以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物的医药用途。该化合物是一种化学结构新颖的二萜类化合物，多种体外活性评价结果表明：该化合物具有显著的抗肿瘤活性并具有与阳性对照药相当的抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，具有开发成以蛋白酪氨酸激酶为靶标的靶向抗肿瘤药物的前景。

技术领域

本发明属于天然药物领域，涉及一种二萜类化合物及其制备方法和应用，具体是一种来源于长序三宝木的具有新颖化学结构的二萜类化合物的制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是一类常见病、多发病，预后差、死亡率高，是严重威胁人类生命和健康的第二号杀手，仅位居心血管疾病之后。随着恶性肿瘤发生机制的不断被阐明以及抗肿瘤作用靶点的不断被发现，靶向抑制肿瘤信号转导成为新型抗肿瘤药物开发的重要方向之一。目前临床上使用的小分子靶向抗肿瘤药物主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，包括单靶点酪氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。酪氨酸激酶通过一个复杂的细胞内网络通路控制细胞增殖，生存，细胞凋亡，血管生成，侵袭和转移，肿瘤组织最初可能对单靶点酪氨酸激酶抑制剂有反应，但可以通过多种机制(包括自分泌或旁分泌、产生配体、受体突变、激活下游信号通路和启用替代信号等途径)获得拮抗能力，肿瘤存在这些逃逸机制是多靶点治疗必要性的基础。临床实践同样表明，单靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，如厄洛替尼和吉非替尼，尽管选择性强、毒副作用小，但在使用过程中易产生耐药性，无法彻底杀灭肿瘤细胞，而联合用药又会带来严重的不良反应，影响各自的药动学特性。相对于单靶点药物和多种单靶点药物联合用药来说，多靶点药物具有更多的优越性。多靶点药物可有效避免产生药物之间的相互作用，减少不良反应，治疗作用更全面等优点。很多多靶点酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，因其疗效高、毒性小的临床特点，已逐渐成为某些肿瘤治疗的一线用药，如伊马替尼和舒尼替尼等多靶点酪氨酸激酶抑制类靶向抗肿瘤药物。

大戟科三宝木属(Trigonostemon)植物全世界约有50种，分布于亚洲的热带和亚热带地区，我国有10种，产于海南、云南以及广西等南部省区，其中长序三宝木为海南特植物[中国科学院中国植物志编委会.中国植物志.第44(2)卷.科学出版社.北京:1996,pp162-169.]。三宝木属因富含抗肿瘤活性成分和抗HIV活性成分而受到国内外学者的广泛关注，截至目前已从该属多种植物中分离鉴定了大量并具有显著的生物活性的化合物，如生物碱类、二萜类以及菲类等多种类型化合物[Jayasuriya H,Zink DL,Singh SB,BorrisRP,Nanakorn W,Beck HT,Balick MJ,Goetz MA,Slayton L,Gregory L,Zakson-AikenM.Structure and stereochemistry of rediocide A,a highly modified daphnanefrom Trigonostemon reidioides exhibiting potent insecticidalactivity.J.Am.Chem.Soc.2000,122:4998-4999.；Tan CJ,Di YT,Wang YH,Zhang Y,SiYK,Zhang Q,Gao S,Hu XJ,Fang X,Li SF,Hao XJ.Three new indole alkaloids fromTrigonostemon lii.Organic Lett.2010,12:2370-2373.；Dong SH,Liu HB,Xu CH,DingJ,Yue JM.Constituents of Trigonostemon heterophyllus.J.Nat.Prod.2011,74:2576-2581.；Dong SH,Zhang CR,Xu CH,Ding J,Yue JM.Daphnane-type diterpenoids fromTrigonostemon howii.J.Nat.Prod.2011,74:1255-1261.；Tang GH,He HP,Gu YC,Di YT,Wang YH,Li SF,Li SL,Zhang Y,Hao XJ.3,4-seco-Diterpenoids from Trigonostemonflavidus.Tetrahedron 2012,68:9679-9684.；Tang GH,Zhang Y,Gu YC,Li SF,Di YT,Wang YH,Yang CX,Zuo GY,Li SL,He HP,Hao XJ.Trigoflavidols A–C,degradedditerpenoids with antimicrobial activity,from Trigonostemonflavidus.J.Nat.Prod.2012,75:996-1000.；Tang GH,Zhang Y,Yuan CM,Li Y,Gu YC,DiYT,Wang YH,Zuo GY,Li SF,Li SL,He HP,Hao XJ.Trigohowilols A–G,degradedditerpenoids from the stems of Trigonostemon howii.J.Nat.Prod.2012,75:1962-1966.；Kaemchantuek P,Chokchaisiri R,Prabpai S,Kongsaeree P,Chunglok W,UtaipanT,Chamulitrate W,Suksamrarn A.Terpenoids with potent antimycobacterialactivity against Mycobacterium tuberculosis from Trigonostemon reidioidesroots.Tetrahedron 2017,73:1594-1601.]。