[发明专利]取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种取代的7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途。具体地，本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药。本发明所述药物可用于预防和/或治疗哺乳动物(包括人类)的增殖性疾病、自体免疫疾病、过敏性疾病、炎性疾病、或移植排斥疾病。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途，具体地，本发明涉及一类具有JAK抑制活性的、可作为JAK抑制剂的取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的化合物、其药物组合物、其制备方法和用途。

背景技术

Janus激酶(JAK)属于酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号传导中起着重要的作用。JAK家族激酶的下游底物包括转录信号传感与活化(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发送已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自身免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。JAK1、JAK2和TYK2可以抑制多种基因表达，然而JAK3仅在粒细胞中发挥作用。细胞因子受体的典型功能是作为异二聚体形式存在，因此通常不是一种JAK激酶与细胞因子受体作用。

遗传生物学研究表明，JAK1通过与IFNalpha、IFNgamma、IL-2、IL-6等细胞因子受体作用而发挥作用，JAK1敲除小鼠由于LIF受体信号缺失而死亡。观察JAK1敲除小鼠的特征组织，发现JAK1在IL-2和11-6等细胞通路中起重要作用。

JAK2也已经在骨髓增殖性疾患中有牵连，这包括真性红细胞增多、特发性血小板增多、慢性自发性骨髓纤维化、伴有骨髓纤维化的骨髓性组织变形、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓单核细胞性白细胞、慢性嗜酸细胞性白血病、嗜酸细胞过多综合征和系统性肥大细胞病。

JAK3特异性的作用于Y胞因子受体链，它在IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等细胞因子受体中存在。JAK3在淋巴细胞生长，增生，变异过程中起到重要作用，发生异常可以导致严重的免疫缺失。JAK3在很多异常免疫应答的介导中有牵连，如变态反应、哮喘、自身免疫疾病如抑制移植排斥、类风湿性关节炎、肌肉缩性侧索硬化和多发性硬化以及实体和血液恶性肿瘤如白血病、淋巴瘤。JAK3抑制剂作为用于以下的免疫抑制剂是有用的治疗剂：器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银肩癣、I型糖尿病和来自糖尿病的并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、

自身免疫甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩病、早老性痴呆、白血病和免疫抑制适宜的其他症状。还报道了JAK3的非造血性表达，尽管此功能上的意义还不清楚。

因此，临床上也急需安全、有效的JAK抑制剂药物，用于自身免疫性疾病、炎性疾病以及癌症的治疗，研发该类药物具有良好的经济效益和社会效应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有药物治疗技术的不足，从而提供一种安全、有效的JAK抑制剂药物。本发明所述的取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的化合物对JAK系列蛋白激酶活性有抑制作用，本发明所述的化合物可以抑制JAK1、JAK2、JAK3，可以有效地作为JAK抑制剂。

本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。

根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其消旋体、或其立体异构体、或其几何异构体、或其互变异构体、或其氮氧化物、或其水合物、或其溶剂化物、或其活性代谢产物、或其前药：

其中，

所述X、Y、Z各自独立地为碳、氮、或氧原子；