[发明专利]一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种带手性的β‑氨基酸酯的制备方法，其步骤为：首先通过对卤苯甲醛与丙二酸和乙酸铵反应制备β‑氨基酸消旋体，再通过β‑氨基酸消旋体与氯化亚砜反应制备β‑氨基酸酯消旋体，拆分β‑氨基酸酯消旋体制备出带手性的β‑氨基酸酯。本发明公开的方法合成步骤短、周期短、成本低、总收率高，可用于工业化生产。

技术领域

本发明属于氨基酸酯合成领域，具体涉及一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法。

背景技术

氨基酸是组成蛋白质的基本单元，在人体及动物生命活动中起着举足轻重的作用。光学纯氨基酸是合成多肽和内酰胺类抗生素等药物的重要中间体，在药物合成、新材料合成、食品添加剂和精细化学品的开发等方面都具有巨大的应用价值。然而，人工合成的氨基酸大多是外消旋体，在多数情况下，外消旋氨基酸的两个异构体具有不同的生理作用，有时甚至药性完全相反，对外消旋氨基酸进行拆分是一种获得手性氨基酸的重要方法。目前，α氨基酸的拆分方法主要有化学拆分法、手性膜拆分法、色谱拆分法，酶拆分法、诱导结晶法和提取拆分法等。但是，对于β氨基酸的拆分方法却报道很少。

1999年，Younghee Lee等人在文献“Traceless Solid-Phase Synthesis ofChiral 3-Arylβ-Amino Acid Containing Peptides Using a Side-Chain-Tetheredβ-Amino Acid Building Block”中以对溴苯甲醛为起始原料，通过三步反应得到了手性的β-氨基酸酯(式1)，但是该路线有以下不足之处：第一步手性源太贵；第二步反应温度在-78℃，对反应设备要求高。

2009年，Vicente Gotor等人在文献“Stereoselective ChemoenzymaticPreparation of b-Amino Esters:Molecular Modelling Considerations in Lipase-Mediated Processes and Application to the Synthesis of(S)-Dapoxetine”中以消旋的β-氨基酸酯为起始原料，用PCL作为手性拆分剂，通过一步得到R-构型的β-氨基酸酯和S-构型的手性氨基酸(式2)，虽然此反应简单，但是PCL酶价格昂贵。

2010年，Guohua Hou等人在文献“Highly Efficient Iridium-CatalyzedAsymmetric Hydrogenation of Unprotectedβ-Enamine Esters”中以化合物1为起始原料，通过手性配体催化剂一步合成手性的β-氨基酸酯(式3)，该路线反应简单，但是所用的手性配体价格昂贵。

综上所述，现有合成带手型的β-氨基酸酯的方法所用原料价格高、反应条件苛刻、对设备要求高。

发明内容

本发明的目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供了一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，该方法采用拆分步骤，对合成的β-氨基酸酯消旋体进行拆分得到带手性的β-氨基酸酯。此方法步骤短、成本低、工艺操作方便、安全且带手性的β-氨基酸酯的总收率高。

本发明采用的技术方案如下：一种带手性的β-氨基酸酯的制备方法，包括三个反应步骤：

(1)β-氨基酸消旋体的制备：

(2)β-氨基酸酯消旋体的制备

(3)β-氨基酸酯的拆分

其中，三个步骤中，X为F、Cl、Br中的一种；所述拆分剂为青霉素酰化酶PGA、天冬氨酸中的至少一种，优选天门冬氨酸。