[发明专利]一种口服胰岛素纳米颗粒及其制备方法有效

专利信息
申请号: 201810252668.3 申请日: 2018-03-26
公开(公告)号: CN108434120B 公开(公告)日: 2020-02-07
发明(设计)人: 张雪飞;孟祥阳 申请(专利权)人: 湘潭大学
主分类号: A61K9/51 分类号: A61K9/51;A61K38/28;A61K47/36;A61K47/34;A61P3/10
代理公司: 43114 长沙市融智专利事务所(普通合伙) 代理人: 张伟;魏娟
地址: 411105 湖*** 国省代码: 湖南;43
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摘要:
搜索关键词: 胰岛素纳米 制备 口服胰岛素 混合溶液 搅拌条件 纳米颗粒 滴加 聚合物水溶液 壳聚糖水溶液 胰岛素水溶液 颗粒悬浮液 颗粒粒径 包封率 可降解 可控 粒径 无毒
【说明书】:

发明公开了一种口服胰岛素纳米颗粒及其制备方法,胰岛素纳米颗粒的制备方法为:在搅拌条件下,将(PLA‑g‑OEG)‑b‑(PLA‑g‑COOH)聚合物水溶液滴加至胰岛素水溶液中,得到混合溶液;再在搅拌条件下,将混合溶液滴加至壳聚糖水溶液中,得到胰岛素纳米颗粒悬浮液;该方法操作简单、胰岛素纳米颗粒粒径可控、采用的原材料无毒、可降解,制备的胰岛素纳米颗粒具有粒径小且分布均匀,包封率高等优势。

技术领域

本发明涉及一种口服胰岛素纳米颗粒及其制备方法,特别涉及一种羧基侧基的载体聚合物(聚丙交酯-g-聚乙二醇单甲醚)-b-(聚丙交酯-g-羧基)包覆的口服胰岛素纳米颗粒及其制备方法,属于生物医药技术领域。

背景技术

胰岛素是I型糖尿病的必需品,同时也是II型糖尿病的辅助治疗。而胰岛素的给药方式主要是注射给药,但注射给药不仅增加的患者的成本,以及引起的疼痛创伤,甚至感染的风险,而且注射途径施用的胰岛素被递送到外周循环,不能模拟正常人观察到的葡萄糖稳态。但口服给药大大增大了患者的依从性,而且口服递送的胰岛素最终进入门静脉循环,使在门静脉血液中胰岛素达到高水平,作用于肝脏,从而直接抑制肝葡萄糖的产生,实现可持续的控制。

但是,胰岛素作为蛋白质类药物,随之带来的生理障碍、酶解障碍限制了口服制品的发展。因此,需要选用载体材料将胰岛素制成缓控制剂。缓控制剂的制备方法,有疏水缔合法,乳化交联法,静电结合法等。理想的载体材料需要满足无细胞毒性,可降解,生物相容性好,耐酶解,利于穿越粘膜等特性。

据报道的口服胰岛素纳米颗粒常用乳化交联法,如文献(Materials Science andEngineering:C,2017,78:420-428.)通过乳化交联法制备了一种W/O/W双重乳液包覆的胰岛素纳米粒子,具有一定的靶向作用,稳定性好,但是由于在制备过程中需要加入有机试剂,而且需要超声等处理,这种制备方法对于蛋白质药物存在潜在的危害。而静电结合法由于其条件温和,无需添加剂等优点而备受关注。

通常纳米粒子的尺寸越小,具有更好的流动性和更利于细胞吸收的特点。文献(Biomaterials,2010,31(26):6849-6858.)利用壳聚糖等材料制备了一种pH响应的胰岛素,使其在过程中实现肠胃部不同的释放速度,但是,其平均粒径有245.4nm,粒径偏大这不利于小肠的吸收。

口服药物在递送过程中的小肠粘膜处极容易被小肠绒毛屏蔽,而使药物无法得到吸收。据报道(Angewandte Chemie International Edition,2008,47(50):9726-9729.),低聚聚乙二醇(OEG)具有亲水性和近中性电荷的表面,通过减少疏水或静电相互作用来最小化粘膜粘附,使其具有病毒表面相似的性质,能够迅速在人体粘液移动,且表面OEG的密度越大移动越快。根据此性质有文献报道(Molecular pharmaceutics,2017,14(10):3598-3608.),通过加入PEG-PLA来增强小肠吸收一种抗癌药物,虽然其包封率高,但文献将PEG2000置于主链,有一定的抗粘膜作用,但主链上的PEG很难达到致密PEG的覆盖,且聚合度高的PEG在体内降解难。

文献(ACS nano,2015,9(3):2345-2356.)合成了一种甲基丙烯酰胺共聚物的衍生物,用于包覆胰岛素,由于甲基丙烯酰胺具有粘液惰性,虽然可以实现粘膜渗透性,但是其主链不可降解,载体在口服递送中不利于体内降解排出。

发明内容

针对现有的口服胰岛素纳米颗粒采用的载体材料难降解、尺寸大、包覆率低等缺陷,本发明的目的是在于提供一种口服胰岛素纳米颗粒,该纳米颗粒实现聚乙二醇包覆,且覆盖率高,采用的载体材料无毒全降解,达到“穿越”小肠粘膜的目的,同时穿越小肠粘膜后到达上皮细胞时壳聚糖能打开上皮细胞的紧密连接,增强药物对小肠上皮细胞的渗透性,促进药物的跨膜吸收。

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