[发明专利]1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物及其医药用途

说明书

本发明公开了一种1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[3,2‑b]吡啶‑2‑酮类衍生物及其医药用途。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体。其中，R₁～R₄如说明书所定义。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物及其医药用途。

背景技术

赖氨酸残基N-乙酰化是最常发生的蛋白质翻译后修饰之一，且与细胞信号传导和疾病生物学广泛相关。在参与染色质重塑、DNA损伤修复和细胞周期调控的大分子复合物中广泛存在着组蛋白的赖氨酸乙酰化。以控制细胞乙酰化水平的染色质修饰酶[也称为“书写”蛋白(组蛋白乙酰转移酶，HAT)和“抹擦”蛋白(组蛋白去乙酰酶，HDAC)]为靶点在药物研发领域中已经有了较深入的研究，而针对识别乙酰化位点的“阅读”蛋白(布罗莫结构域(bromodomain))进行调节直至最近才见报道。布罗莫结构域(BRD)是一类进化上保守的蛋白质相互作用的模块，其特异地识别含乙酰化的赖氨酸的蛋白质模序。外端(extra-terminal)(BET)布罗莫结构域亚家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，它们所共有的域结构以两个高度序列同源的氨基端布罗莫结构域和羧基端结构域为特征。近来的研究已经证实以BET布罗莫结构域为特征来治疗多种癌症、动脉粥样硬化、炎症和HIV感染。

MYC转录因子是各种细胞功能的重要的调节因子，早已被证实是针对一系列癌症的引人注目的药物作用靶点，然而调节MYC致癌蛋白的功能的策略还未见报道。近期，出现两个选择性较好的BET抑制剂(对BET家族以外的布罗莫结构域没有活性)，为JQ1和I-BET151。他们可以下调MYC蛋白和MYC的基因转录。在体内和体外实验中，JQ1和IBET-151能通过影响MYC的表达抑制很多肿瘤的生长，如多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的细胞系及原代白血病人的样本。BET布罗莫结构域抑制剂还可以用于治疗其它依赖MYC功能的癌症，例如带有MYCN扩增的成神经细胞瘤和其它c-MYC过表达的实体瘤。另外，JQ1对一种不能治愈的人鳞状细胞癌即儿童与青年睾丸核蛋白中线癌(NMC)有抗增殖作用。儿童与青年睾丸核蛋白中线癌是由15和19号染色体重排引起，使BRD4或BRD3的氮端布罗莫结构域表达并与和睾丸核蛋白(NUT)形成一种框内嵌合体。JQ1使NMC细胞系终末分化，细胞周期停滞及凋亡，并可导致异种移植的肿瘤生长显著减慢。综上所述，BET布罗莫结构域抑制剂可以用于治疗多种人类癌症。

有研究证实IBET(—种BET布罗莫结构域抑制剂)通过替换炎症基因启动子上的BET蛋白来抑制几个重要的促炎细胞因子和趋化因子，从而产生抗炎作用。在小鼠的败血症实验中能够阻止内毒素诱导的死亡。可见BET布罗莫结构域也是潜在的免疫调节药物。

载脂蛋白Al(ApoAl)的上调可以防止动脉粥状硬化进展，同时也有抗炎作用。研究发现BET布罗莫结构域抑制剂能够增加ApoAl的表达。因此BET的抑制可能成为治疗动脉粥状硬化的新疗法。

HIV-1病毒潜伏的持久性对于彻底根除其感染来说是个很大的挑战。研究发现JQ1能够重新激活潜伏在T细胞和其它单核细胞的HIV病毒。BET布罗莫结构域抑制剂和其它清除HIV病毒的药物联合用药，有可能治愈HIV-1感染。目前已经公开了一系列的BET布罗莫结构域抑制剂的专利申请，例如WO2012151512,WO2012143436,WO2012075383,WO2011161031,WO2011143669,WO2011143657,WO2011054848,WO2011054846,WO2011054845,WO2011054844,WO2011054843,WO2011054841和WO2011054553。

虽然JQ1作为第一个BRD4抑制剂，已经在癌症、动脉粥样硬化及炎症等多种疾病方面的应用得到了验证。虽然JQ1具有良好的活性，但是其缺乏专一性，是一种泛BET家族的抑制剂，不能够专一性的抑制BRD4。此外，JQ1的体内药效动力学性质极差，成药性很低，阻碍了其进入临床试验。