[发明专利]作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途。本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，其中R₁～R₄如说明书所定义。本发明式I所示化合物可用于制备成调节蛋白激酶活性、且用于预防和/或治疗与蛋白激酶相关疾病的药物。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物及其制备方法、以及在制备用于预防和/或治疗与ALK相关的疾病的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其特点是细胞或变异细胞异常增殖。肿瘤细胞的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节出现异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白激酶，蛋白激酶的异常与肿瘤的发生、发展及预后转归密切相关，也是导致一系列其它与炎症或增殖反应有关的人类疾病的主要原因；开发靶向蛋白激酶的药物是治疗相关疾病的主要手段，已有很多药物获批上市，这类药物具有靶点清晰、疗效明确、安全性高的特点，因此越来越受到临床医疗实践的认可和支持。

间变性淋巴瘤激酶(ALK)是蛋白激酶家族的重要成员，现有研究表明ALK的过度表达、突变和融合蛋白与多种肿瘤直接相关，包括但不限于成神经细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞瘤GMT)等等。ALK抑制剂药物克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、alectinib和brigatinib已先后于2011年、2014年、2015年和2017年被美国FDA批准上市，用于ALK阳性肺癌患者的治疗获得显著的无进展生存和客观有效率，证实了该靶点明确的临床价值。

尽管药效显著，由于肿瘤异质性特点及肿瘤细胞对环境压力的适应，有越来越多的研究报道表明，肿瘤耐药、疾病继续发展几乎依旧是此类患者必然的命运。例如LucFriboulet等人发现第一代ALK抑制剂Crizotininb治疗后，在一年左右大多出现耐药，主要出现L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T位点突变，其中L1196M是门控位点；Ceritinib能解决第一代ALK抑制剂耐药的问题，但是ceritinib对G1202R、C1156Y、1151T-ins、L1152R和F1174C突变位点也出现了耐药现象(The ALK Inhibitor Ceritinib OvercomesCrizotinib Resistance in Non-Small Cell Lung Cancer,Cancer Discovery,2014,p:662-673)。

此外，现有药物的严重不良反应，如消化道不良反应发生率过高、肝脏毒性及QT间期延长等不良反应问题，也限制了该类药物的应用。例如色瑞替尼在给药过程中，依然存在临床给药量大(750mg/天)、生物利用度低、剂量依赖性等问题，同时在临床实验中该药也表现出很多不良反应，如腹泻、恶心、呕吐、腹痛等，另外也观察到肝酶、胰腺和血糖水平增高的现象。

因此，对ALK抑制剂药物仍有待进一步研究。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有药物及现有技术的不足之处，从而提供一种作为蛋白激酶抑制剂的大环类衍生物，该化合物作为ALK抑制剂，可有效解决现有技术给药量大、生物利用度低、不良反应发生率高的问题。

本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。

本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体：

其中，

所述X为C、或N原子；