[发明专利]一种基于化学衍生反应和光谱形变分析定量理论的手性药物质谱定量分析方法

说明书

本发明提出了基于化学衍生反应和光谱形变定量分析理论的手性药物质谱定量分析方法，其主要过程如下：1)通过有机合成反应制备出具有能与手性药物反应的手性酰氯探针；2)利用手性探针与手性药物反应产生非对映异构体复合产物；3)使用质谱仪器测定非对映异构体复合产物的各个碎片离子的质谱数据；4)利用光谱形变定量分析理论从非对映异构体复合产物的质谱数据中提取出手性药物中目标成分的定量信息。本发明是一种无需使用色谱柱的，适用于含氮、含硫或含磷的手性药物定量分析的质谱分析方法，为医药领域提供了一种简单、成本低、灵敏且准确的手性药物的检测方法。

技术领域

本发明涉及为医药样本中手性药物的质谱准确定量分析技术。具体涉及一种基于化学衍生反应和光谱形变分析定量理论的手性药物质谱定量分析方法。

技术背景

目前使用的药物中约有一半以上是手性化合物，而其中近90％是由两种对映异构体等摩尔混合而成的外消旋药物。药物分子的手性对药物的生物学和药理学特性有着极大的影响。大多数手性药物的异构体在药理、毒理学、药代动力学、代谢等生物活性方面存在显著差异。例如，R型沙利度胺具有镇静作用，但S型沙利度胺具有严重的致畸作用，在1957年至1961年期间导致了无数次流产以及1.2万多“海豹胎”。为了使手性药物的疗效更为确切、副作用更小，食品药品监督管理局规定手性药物需尽可能地纯化，这一规定对手性药物的合成、纯化和分析等提出了更高的要求。

适用于手性化合物分析测定方法主要有色谱法和毛细管电泳法。以手性柱为基础的高效液相色谱法是目前分析和制备领域中用于手性化合物对映异构体分离的最为有效和应用最广泛的技术。色谱-质谱联用技术具有高通量筛选的潜力，目前已成为手性药物检测的一种常用技术。然而，上述手性药物分析技术大多涉及手性柱(通过将手性选择试剂涂覆或键合到硅胶载体上而制得)的使用，并且分析不同的手性药物通常需要使用不同的手性柱。由于制备用于分析特定手性药物的手性柱是相当费时且比较昂贵的，因此急需发展不需要使用手性柱的手性药物分析技术。

质谱近年来也被广泛地应用于手性化合物的定量分析。例如，Cooks等人基于对映体污染物与二价过渡金属阳离子结合的三聚簇阳离子在质谱中产生非对映体产物离子的动力学性质之间的差异发展了对映体污染物的定量分析方法。Wan等人报道了一种基于氨基酸和手性选择试剂反应生成的质子化络合物的解离产物的质谱图来测定氨基酸对映体含量的分析方法。Schug和Lindner综述了基于非对映体主客体缔合、非对映体配合物碰撞解离和使用手性选择剂的离子-分子反应质谱法等用于对映体化合物的分析方法，并讨论了这些方法的优点和局限性。最近，Pan等开发了基于氨基化合物与手性探针的化学衍生化反应来定量手性氨基化合物的质谱分析技术。虽然目前用于手性化合物分析的质谱方法在化学机理上各不相同，但他们通常采用基于两个碎片离子丰度比的单变量线性或非线性模型来对对映体化合物进行定量分析。这些单变量线性模型大多是经验模型，缺乏坚实的理论基础。尽管单变量非线性模型可能是从合理的基本假设推导出来的，但它们的单变量属性使得它们的定量分析结果容易受实验误差和背景干扰的影响。

发明内容

本发明旨在针对现有手性化合物定量分析技术的不足，提出一种无需使用手性分离柱的手性药物质谱定量分析方法，以实现手性药物的快速准确定量分析，为药品检测领域提供简单、灵敏、且低成本的手性化合物快速定量分析方法。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案为：所述基于基于化学衍生反应和光谱形变分析定量理论的手性药物质谱定量分析方法包括如下步骤：

(1)以L-脯氨酸为原料合成S型的N-苯磺酰氯-2-吡咯酰氯(S-PSPCC)作为手性选择试剂；

(2)采用S-PSPCC作为手性选择试剂，在常温下与含待测手性药物的R型异构体和S型异构体的样本，所述样本包括校正样本和待测样本，反应产生非对映异构体复合产物；