[发明专利]RGD多肽接枝聚（马来酰己二胺酸-D;L-乳酸）/β-TCP复合材料的制备方法

说明书

本发明涉及RGD多肽接枝聚（马来酰己二胺酸‑D,L‑乳酸）/β‑TCP复合材料的制备方法。本发明利用马来酰己二胺酸、RGD多肽改性聚乳酸，用于改善其细胞亲和性使其有利于细胞的黏附性生长；己二胺的作用主要是为了控制降解过程中酸性的积累，防止植入组织无菌性坏死；先合成马来酰己二胺酸再将其引入聚乳酸侧链，可降低聚乳酸反应次数避免其分子量降低，保证复合材料的力学性能；纳米β‑TCP作为一种生物相容性良好的生物降解材料，其降解产生的钙、磷离子也是骨组织、神经元等生长的必要物质。

技术领域

本发明涉及生物医用材料技术领域，具体涉及一种可用于组织缺损修复的RGD多肽接枝聚(马来酰己二胺酸-D,L-乳酸)/β-TCP多孔复合材料的制备方法。

背景技术

周围神经损伤是临床上的常见病，寻找合适的修复材料一直是临床上亟待解决的问题。可降解的高分子材料越来越受到重视，比如聚乳酸(PLA)、聚氨酯(PU)、聚酰胺(PA)等，其中比较常用的是聚乳酸及其与其他材料的共聚物。聚乳酸已经通过FDA标准，因为其降解产物多为小分子和二氧化碳，无毒性，能够被人体吸收或是通过代谢排出体外，此外由于其良好的生物相容性、生物降解性被广泛的应用于组织工程、神经修复、药物释放领域。

然而单纯的聚乳酸材料并不能满足组织工程的需求，这是因为聚乳酸主链上只有少量的羧基和羟基，缺乏活性反应基团，导致材料表面严重疏水不利于细胞黏附，此外聚乳酸材料降解呈酸性。因此如何增加聚乳酸表面活性基团，引入细胞生长活性因子，缓解局部酸性过高等显得至关重要。

RGD多肽已经被证明可以促进细胞的黏附生长，有利于细胞的增殖、分化。β-TCP具有良好的生物活性和生物相容性，与人体骨组织成分相似，β-TCP呈碱性还能够中和缓解聚乳酸降解的酸性。因此将RGD多肽引入聚乳酸侧链并与β-TCP复合制备多孔材料是一个合适的选择。

通过大量阅读分析已公开的研究资料发现，现有技术改性聚乳酸通常的做法是先在聚乳酸侧链上引入活性基团(如羟基、碳碳双键等)，然后以上述活性基团为桥梁将具有化学或生物活性的分子如淀粉、壳聚糖等接在主链上形成整体。除此之外还有通过简单共混对聚乳酸进行改性的方法。通过化学改性后的改性产物一般分子量下降较多，失去基体材料原有的力学强度；而共混改性产物由于混合不均使得材料各处性能不一。相关文献参见a吴飞,李亚明,张卫兵,等.新型纳米材料乳酸-羟基乙酸-L-赖氨酸多肽接枝聚/聚乳酸/纳米羟基磷灰石/丙戊酸神经导管促进大鼠周围神经再生的研究[J].中华实验外科杂志,2015,32(7):1595-1598.、b罗彦凤.聚(D,L—乳酸)的改性及体外降解和细胞相容性研究[D].重庆大学,2003.、c牛旭锋.聚(D,L-乳酸)基仿生细胞外基质的骨组织工程基质材料研究[D].重庆大学,2006.、d严琼姣.PRGD/PDLLA/β-TCP/NGF复合神经导管的制备及其在周围神经修复中的应用[D].武汉理工大学,2008.、e李娟.RGD接枝聚(羟基乙酸-L-赖氨酸-乳酸)/PDLLA/β-TCP复合材料用于周围神经缺损修复的研究[D].武汉理工大学,2008.。

本发明主要探求一种先将具有化学、生物活性的小分子单独反应制成单体，且合成单体的过程中其官能团的活性不受到影响，然后只通过一步反应将单体接枝到聚乳酸主链的侧链上，有效的克服上述问题。

发明内容

本发明的目的在于解决现有周围神经损伤修复材料存在的上述问题，提供一种RGD多肽接枝聚(马来酰己二胺酸-D,L-乳酸)/β-TCP多孔复合材料及其制备方法，该复合材料通过将RGD多肽引入聚乳酸侧链并与β-TCP复合得到，制备方法具体如下：

(a)在三乙胺(TEA)存在的条件下，马来酸酐(MAH)和己二胺(HMD)在溶液中反应得到马来酰己二胺酸；

(b)在过氧化二异丙苯(DCP)存在条件下，马来酰己二胺酸与聚D,L-丙交酯(PDLLA)在溶液中反应得到马来酰己二胺酸改性的聚乳酸(BMPLA)；