[发明专利]基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用

权利要求书

1.基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药，其特征在于，由如下化学结构式表达：

式中，x为40～80，y为50～70。

2.根据权利要求1所述基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药，其特征在于：所述基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药的数均分子量为1.0×10⁴～3.0×10⁴g·mol^-1。

3.根据权利要求1所述基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药，其特征在于，所述基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药的制备方法包括以下步骤：

（1）惰性气体条件下，以聚乙二醇甲基丙烯酸酯和对醛基苯甲酸为原料，在吸水剂、催化剂存在下，通过酯化反应得到甲基丙烯酸酯聚乙二醇对醛基苯甲酸酯；

（2）惰性气体条件下，以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯聚乙二醇对醛基苯甲酸酯为反应单体，在链转移剂和引发剂存在下，通过可逆加成-断裂链转移反应制备侧链含有醛基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱-co-甲基丙烯酸酯聚乙二醇对醛基苯甲酸酯)共聚物；

（3）在缚酸剂的存在下，侧链含有醛基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱-co-甲基丙烯酸酯聚乙二醇对醛基苯甲酸酯)共聚物与阿霉素盐酸盐在混合反应溶剂中通过希夫碱反应，得到基于两性离子的酸敏感性阿霉素前药；

（4）基于两性离子的酸敏感阿霉素前药胺解得到含有巯基的聚两性离子前药；然后在惰性气体中，在引发剂存在的条件下，炔丙基叶酸与含有巯基的聚两性离子前药通过点击反应得到基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药。

4.根据权利要求3所述基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药，其特征在于：

步骤(1)中，惰性气体为氮气；吸水剂为N, N’-二异丙基碳二亚胺；催化剂为4-二甲氨基吡啶；聚乙二醇甲基丙烯酸酯、对醛基苯甲酸、N, N’-二异丙基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶(1～2)∶(1～5)∶0.5；

步骤(2)中，惰性气体为氮气；链转移剂为(4-氰基戊酸)三硫代乙酸酯；引发剂为偶氮二异丁腈；反应溶剂为二甲基亚砜和水的混合物；(4-氰基戊酸)三硫代乙酸酯、偶氮二异丁腈引发剂、2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱和甲基丙烯酸酯聚乙二醇对醛基苯甲酸酯的摩尔比为1∶0.5∶(40～80)∶80；

步骤(3)中，缚酸剂为三乙胺、乙二胺、四甲基乙二胺、N, N-二异丙基乙胺中的一种；反应溶剂为二甲基亚砜和水的混合物；侧链含有醛基的聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱-co-甲基丙烯酸酯聚乙二醇对醛基苯甲酸酯)共聚物、缚酸剂和阿霉素盐酸盐的摩尔比为1∶(2～4)∶(50～80)；

步骤(4)中，惰性气体为氮气；引发剂为偶氮二异丁腈；在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，叶酸与炔丙胺进行反应，得到炔丙基叶酸；叶酸、炔丙胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶(1～3)∶2∶2；含有巯基的聚两性离子前药、偶氮二异丁腈和炔丙基叶酸的摩尔比为1∶(0.5～10)∶(0.5～2)。

5.根据权利要求3所述基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药，其特征在于：步骤(1)中，酯化反应时，反应温度为20℃～40℃，反应时间为30 h～60 h；步骤(2)中，可逆加成-断裂链转移反应的温度为50℃～80℃，时间为5 h～15 h；步骤(3)中，希夫碱反应时，反应温度为20℃～40℃，反应时间为30 h～60 h；步骤(4)中，点击反应时，反应温度为60℃～80℃，反应时间为15 h～40 h。