[发明专利]基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种基于两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药及其制备方法与应用。这类聚两性离子的聚合物前药FA‑P(MPC‑co‑PEGMA‑BZ)‑g‑DOX具有较好的水溶性、较好的稳定性和生物相容性。聚(2‑甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱)的结构与细胞膜的结构相类似，利于聚合物前药胶束的跨膜运输，促进聚合物前药胶束的内吞作用，提高前药胶束的利用率。在肿瘤部位的微酸性环境中，希夫碱断裂，致使聚合物前药胶束快速释放出阿霉素原药，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。本发明所使用的实验条件较为温和，操作简单，原料易得，易于纯化，适合工业化的生产。因而可以用作刺激敏感性抗肿瘤前药，并且将来具有较大的市场应用前景。

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种两性离子及叶酸靶向的酸敏感性阿霉素前药、其制备方法及其作为前药的应用。

背景技术

根据中国2015年癌症调查报告显示，2015年我国癌症新发病例数及死亡人数分别为429.2万例和281.4万例，相当于平均每天12000人新患癌症、7500人死于癌症。近年来，众多科研工作者致力于研究用于治疗癌症的药物。

目前，临床上治疗癌症的方法主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗以

及免疫治疗等，手术治疗只能针对肿瘤部位明确的实体瘤早中期的治疗，而对于发生转移的肿瘤和晚期肿瘤起到的效果甚微。放疗只能针对实体瘤，而对转移性肿瘤无能为力，通过放疗抑制肿瘤增殖的过程中还会损伤正常组织。免疫治疗是利用人体内的免疫机制来对抗肿瘤细胞。目前，已报道的利用免疫疗法抑制肿瘤生长的方法尚在研究之中，其抑制肿瘤的能力还亟待提高。因此，发展行之有效的抗肿瘤药物是科研工作者的当务之急。

临床使用的抗肿瘤药物，如阿霉素、紫杉醇、喜树碱等，均为低分子量化合物，由于其水溶性差，血液清除快，药物靶向性差，对健康组织有较大毒副作用等问题，从而限制了这些化疗小分子药物的应用。

随着人类对肿瘤学、分子生物学、药学及化学等相关学科的不断探索，使得对抗肿瘤药物的研究有了长足的进步。通过对疏水性小分子抗癌药物前药化，可有效地解决上述问题。前药(prodrug)，也称药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到，在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物、从而发挥药效的化合物。前药本身并没有生物活性或者活性很低，经过体内代谢后转变为具有活性的物质。这种方式可以延长药物在血液循环中的时间，降低毒副作用，有效提高药物的利用率。

理想的纳米药物体系在正常生理条件下应具有足够的稳定性，到达肿瘤部位后可以有效释放药物，其对特定的刺激具有响应性。这些刺激作用包括：pH值、光照、离子浓度、氧化还原介质等。一般而言，人体内不同组织及细胞器的pH值会有所差异，如：血液及正常组织部位的pH值一般为7.4，肿瘤及病变部位的pH值为6.5左右，而内涵体及溶酶体内的pH值为5.0～5.5。利用肿瘤细胞偏酸性微环境的内源性刺激响应性的特点，设计纳米药物体系的结构，能够得到更广泛的应用。

在现有技术中，已有一些关于酸敏感性的前药的报道。但是，作为聚合物前药，应当具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且具有较高的载药量和抗肿瘤效率。作为抗肿瘤前药，还应当具有下列特征：(1) 聚合物前药能够在水溶液中形成稳定的胶束，粒径分布均一。(2) 亲水性外壳能起到稳定胶束、提高胶束血液循环时间的作用。(3) 前药胶束在体内循环时，具有抗凝血和抗蛋白吸附的性能。(4) 聚合物前药胶束通过主动靶向到达肿瘤细胞时，聚合物前药的壳层结构既能提高聚合物前药的跨膜效率，又有利于聚合物前药胶束通过内吞作用快速进入细胞内，提高药物的利用率；由于肿瘤细胞内的pH值较低，导致聚合物前药胶束破坏，快速释放出抗癌药物，并作用于细胞核，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。

发明内容