[发明专利]一种4,5-二氮芴衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种4,5‑二氮芴衍生物及其制备方法和应用,它先由1,10‑菲罗啉一水合物与高锰酸钾经过氧化反应得到4,5‑二氮芴‑9‑酮中间体，4,5‑二氮芴‑9‑酮中间体依次经还原、缩合反应，得到式(Ⅰ)所示的目标产物4,5‑二氮芴衍生物。所有目标化合物经过CCK‑8实验技术评估其对肺癌细胞、胃癌细胞、乳腺癌细胞、肝癌细胞以及人正常胚肺成纤维细胞的细胞毒性，并将活性较好的化合物11a‑c用于与人类染色体端粒26nt DNA序列作用的研究。此类化合物能够很好地作用于人类染色体端粒26nt DNA富含鸟嘌呤G的序列，能够稳定端粒G‑四链体结构。这项发明对发现新的抗肿瘤小分子药物，尤其促进4,5‑二氮芴衍生物的临床药物研发提供了重大的参考价值。

技术领域

本发明涉及一种4,5-二氮芴衍生物及其制备方法和应用，具体为在抗肿瘤药物制备中的应用。

背景技术

癌症是一个备受关注的公共健康问题，导致了无法估量的损失，其中肺癌是最常见的致命的癌症。在男性群体中，肺癌患病病例是占全球新增癌症病例的17％，死亡病例约占全球癌症死亡病例的四分之一。肺癌病例中，85％的患者属于非小细胞肺癌，仅15％的患者属于小细胞肺癌，并且大部分癌症患者对临床药物产生了耐药性。在世界各地癌症死亡病例中，肺癌一直以来都是患者主要的死亡因素。虽然近几年全球医学水平逐渐提高，但是在大多数国家肺癌患者5年幸存率仍低于18％。乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤，过去的十年里其发病率一直在上升，据统计2012年世界范围内有167万新增乳腺癌病例(占所有新增癌症病例的25％)。尽管目前乳腺癌的治疗手段得到快速的发展，包括手术、化疗、放疗和激素治疗的发展，但是乳腺癌患者的5年存活率仍然很差。胃癌仍然是全球范围内第三大常见恶性肿瘤疾病，其发病率具有很高的地域差异性，特别是在发展中国家的胃癌发病率居高不下；估计约占全部新增癌症病例的8％，到2030年其新病例数将上升至170万例。在过去几年的常规化学治疗剂治疗报告中，胃癌的5年存活率低至10％，且病灶转移的胃癌患者总生存期仅仅只有1年。肝细胞癌(HCC)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，是癌症死亡的第三大原因；亚洲和撒哈拉以南非洲的HCC发病率最高,在西方国家其发病频率也有所增加。据统计，每年有5万肝癌新增病例发生，在男性和女性患者中其死亡率分别增长了2.8％和3.4％。各种数据表明，癌症给人类健康带来了巨大的威胁，给医疗研究带来了极大的挑战。

近年来，各种癌症治疗手段不断开发进步，临床治疗人主要以化疗、放疗以及手术切除为主，虽然这些治疗手段在一定程度上能够缓解病人的症状，但是不能够彻底根治癌症，患者生存率极低。癌症的延迟诊断往往使患者错过最佳的治疗时机，治疗手段也存在着各种不可忽视的弊端，例如，病人的依从性、放疗和化疗的副作用，手术切除的局限性、细胞耐药性等问题使患者的存活率大大降低。因此，新的没有任何副作用的靶向治疗策略将为未来带来希望。

近年研究表明，G-四链体在原癌基因启动子、端粒DNA和信使RNA非编码区均过度表达，寻找能够诱导这些G-四链体形成或稳定其结构的配体分子，继而抑制基因的转录及相关蛋白的翻译过程，将会发展成为一种新型的抗癌策略。当原癌基因启动子(c-kit,c-myc,hTERT,bcl-2,VEGF等)、端粒DNA和信使RNA非编码区富含G的序列在小分子化合物的诱导下形成四链体结构，DNA的转录和复制将会阻断，相关蛋白的翻译过程也会受到中断。因此，寻找诱导G-四链体的形成并稳定四链体结构的配体已成为目前抗癌研究的热点之一。由此设计、合成及开发靶向DNA和RNA G-四链体小分子药物，以期找到较理想的靶向癌细胞的目标药物分子已成为众多研究者追逐的目标。目前，据报道的作用于人类DNA G-四链体的小分子配体主要有以下几类化合物组成：卟啉类化合物、苝酰亚胺类、喹诺酮类、吲哚喹啉类、白叶藤碱类、喹叨啉类、菲咯啉类、三嗪类、咔唑衍生物、乙啡啶衍生物、蒽醌类、苯基苯甲酰胺类、吖啶酮类等，而以上各类分子配体与DNA作用时均表现出不同程度的不足。因此，到目前为止，还没有靶向人类端粒G-四链体抗肿瘤的临床药物报道。