[发明专利]一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法

说明书

一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗癌药物合成技术领域。针对传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、催化剂回收套用次数低等问题，提供了一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，所述奥希替尼中间体为N‑1‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]‑1,2,4‑苯三胺，合成步骤如下：在微通道反应器中，将N‑(2‑二甲基氨基‑乙基)‑2‑甲氧基‑N‑﹝4‑(1‑甲基‑1‑吲哚‑3‑基)‑嘧啶‑2‑基﹞‑5‑硝基‑苯‑1,4‑二胺加入到有机溶剂与浓盐酸的混合物中，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，预热作为物料I；将氢气与经过预热后的物料I进行反应，得到奥希替尼中间体，本发明适用于抗癌药物的合成。

技术领域

本发明涉及一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，属于有机合成中的抗癌药物合成技术领域。

背景技术

奥希替尼化学名为N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺，其单甲磺酸盐是阿斯利康公司研发的第3代口服表皮生长因子受体抑制剂，能有效克服60％亚洲患者接受前两代药物治疗而引起的耐药突变，同时减少了高血糖、胃肠道及皮肤不良反应发生的风险。FDA于2015年加速审批甲磺酸奥希替尼上市，用于治疗转移性肺小细胞肺癌，是第三地靶向治疗药物，商品名为Tagrisso，其化学结构如下：

其中化合物N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺是合成奥希替尼的关键中间体，关于该中间体的合成主要是由其前体硝基化合物经过加氢还原而得到，化学反应式如下：

目前关于该步硝基还原常用的方法主要有如下几种：1).催化加氢法：以Pd、Ni、Pt等重金属为催化剂，氢气为还原剂在高温及高压下进行氢化还原反应；2).金属还原法：在强酸条件下加入铁、锌等有还原性的金属高温下还原硝基；3).水合肼还原法：在石墨粉或者雷尼镍存在的情况下利用是水合肼的还原性还原硝基为胺基。上述提到的几种关于硝基还原的方法存在高污染、高能耗、高风险、低经济附加值等缺点，多数生产方法及生产设备都面临被淘汰的风险。

发明内容

为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成降解、催化剂回收套用次数低等问题，本发明提供了一种微通道反应器合成奥希替尼中间体的方法，化学反应式如下：

所述奥希替尼中间体为N-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-1,2,4-苯三胺，合成步骤如下：

1).将加氢前体硝基物N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-N-﹝4-(1-甲基-1-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基﹞-5-硝基-苯-1,4-二胺加入到有机溶剂中，加入浓盐酸溶解，然后加入活性炭负载贵金属的催化剂，获得的混合物作为物料I，将物料I输送至微通道反应器的预热模块中预热，预热后进入反应模块组；

所述的加氢前体硝基物在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.15mol/L；

所述的加氢前体硝基物与浓盐酸的质量比为1:0.5；

所述的加氢前体硝基物与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；