[发明专利]全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质

说明书

本发明提供了一种全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质，其中的全基因组肿瘤突变负荷预测方法，其特征在于，包括以下步骤：存储用于预测全基因组肿瘤突变负荷的预测模型；获取基于样本探针的突变负荷获得过程得到的目标区域的目标肿瘤突变负荷；预测待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，其中，采用预测模型，基于获取的目标肿瘤突变负荷的输入，预测得到待测样本的全基因组肿瘤突变负荷，预测模型的公式为：y=ax+b，式中，y为预测得到的全基因组肿瘤突变负荷；x为目标肿瘤突变负荷；a和b为模型参数；用于计算目标肿瘤突变负荷的测序长度的范围为1.0‑2.6MB。

技术领域

本发明属于生物信息领域，具体涉及一种全基因组肿瘤突变负荷预测方法、设备以及存储介质。

背景技术

近年来，免疫疗法在肺癌的治疗领域得到推广，并且得到很好地回馈。但免疫疗法并不是适合每一个人，如何进一步实现精准免疫疗法，选择优势获益人群，提高药物的经济学效能等等。有研究表明全基因组的肿瘤突变负荷（全基因组肿瘤突变负荷）可以作为一个潜在的免疫疗法的bio-marker的可能性很大。

统计全基因组中的突变个数的总和，除以测序的长度就是全基因组的肿瘤突变负荷。

2017年6月的ASCO会议上，伦巴狄综合癌症中心的研究人员Salem等人展现他们最新的一项研究成果。他们研究了跨14个实体瘤的超过8000个样本，对其全基因组肿瘤突变负荷进行了分析，认为突变的DNA会编码产生有害的蛋白质，这些蛋白质定位到肿瘤细胞表面，被人体自身免疫系统所识别，进而诱发强烈的免疫反应。

这个诱发机体自身免疫反应的机制却常常被癌症细胞所“劫持”，相当于在快速行驶的灭癌列车上踩了个“刹车”。目前某些药物，如大热的Opdivo、Keytruda等免疫检验点抑制剂药物，就是要把这个“刹车阀”给松开，从而让免疫系统正常行驶杀伤肿瘤细胞的功能。

近期，一项重要的临床试验，CheckMate-032，公布了试验结果，再次证实了上述观点（参见Nivolumab/Ipilimumab Combo Active in SCLC With High Tumor Burden）。这是一项计划纳入401名一线治疗失败的晚期小细胞肺癌的I/II期临床试验，分成两组：一组接受PD-1抗体O药治疗，一组接受PD-1抗体O药和CTLA-4抗体I药治疗（具体方案是：O药1mg/kg+伊匹木单抗 3mg/kg）。

在上述临床试验中，所有401位患者，平均有效率11%：一个差强人意的成绩。但是，科学家们对其中211位检测了TMB的患者，进行了深入的分析。根据TMB的高低，可以分成三类人群。在全基因组的测序长度内，全基因组的突变个数少于143个的病人，是“低突变负荷的人群”；全基因组的突变个数在143个-247个之间的病人，是“中等突变负荷的人群”；而全基因组的突变个数大于247个的病人，是“高突变负荷的人群”，突变负荷中等和突变负荷低的病人，似乎疗效比较接近。

但是突变负荷高的一组，疗效是明显的一骑绝尘，尤其在联合治疗组。有效率翻倍还不止，生存率直接是3倍。更夸张的是，中位总生存时间，低、中、高分别是3.4个月，3.6个月，22.0个月，相差6倍多！

主要因为抗PD-1和抗程序死亡配体PD-L1检查点抑制剂可能有助于激活肿瘤突变负荷高病患的免疫系统，如果体内存在大量肿瘤新抗原，一旦重新激活免疫系统，全基因组肿瘤突变负荷越高，免疫系统就有东西可以抗击，而且全基因组肿瘤突变负荷越高，代表突变类型越复杂，也就越容易被免疫系统识别。

所以，根据全基因组肿瘤突变负荷的大小，可以在所有癌症中以用于选择治疗可以高获益的人群，以提高免疫疗法的经济学性能，进而避免不必要的资源浪费。