[发明专利]一种吡啶杂环化合物及其作为CXCR4抑制剂的应用

说明书

本发明提供了一种吡啶杂环化合物及其作为CXCR4抑制剂的应用。该杂环化合物及其药学上可接受的盐、同位素、异构体和晶型结构，具有通式I所示的结构：本发明还提供上述的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物的应用。本发明的具有CXCR4信号通路抑制活性的杂环化合物，作为CXCR4信号通路的有效拮抗剂，能够用于治疗或预防应答于CXCR4受体拮抗的病症。

技术领域

本发明涉及一种具有CXCR4抑制活性的杂环化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于治疗应答于CXCR4受体拮抗的病症例如癌症、癌症转移、HIV、HIV相关疾病、脑炎症、糖尿病视网膜病、年龄相关黄斑变性和视网膜心血管形成症的用途；本发明还涉及所述化合物在干细胞采集术方法中的用途，其包括例如在收获之前促进干细胞的释放和动员，所述干细胞包括造血干细胞、非造血干细胞以及祖干细胞。本发明属于医药技术领域。

背景技术

CXCR4属于7次跨膜G-蛋白偶联受体(GPCR)，其内源性配体为趋化因子SDF-1(基质细胞衍生因子-1)，又称CXCL12。CXCR4最早被发现表达于T细胞上，作为CD4抗原的共受体，与人类免疫缺陷病毒(HIV)的糖蛋白gp120结合，介导病毒侵入宿主T细胞的过程。后续研究表明，抑制CXCR4有助于促进干细胞的释放和动员，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联用，可以改善造血干细胞和内皮祖细胞的干细胞动员结果。CXCR4/SDF-1相互作用还是癌症干细胞在人体内运输的主要调节因素，在多种类型癌细胞的进展和转移中发挥重要作用。由于CXCR4介导的这些重要生物学功能，CXCR4抑制剂有望用于干细胞移植和用于治疗疾病(癌症、HIV、糖尿病性视网膜病、炎症等)。

造血干细胞动员

造血干细胞(HSC)广泛地用于治疗造血系统的疾病，如多发性骨髓瘤和非霍奇金淋巴瘤。细胞毒药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对造血系统细胞进行杀伤。造血干细胞的动员和收获，可以在药物治疗后将干细胞重新回输体内，重新引入造血系统。

通常，干细胞和祖细胞上高表达CXCR4，而骨髓中具有高浓度的SDF-1。因此，干细胞和祖细胞会被吸引到骨髓并保留在骨髓中。抑制CXCR4与SDF-1的相互作用，可以使干细胞或祖细胞离开骨髓，进入外周血，从而可以从供体(同种异体移植)或患者(自体移植)动员用于移植的干细胞(Prog Mol Biol Transl Sci.2012；111,243–264.)。CXCR4抑制剂还可以与另一种动员剂G-CSF联用，提高其动员效率和成功率。

HIV及HIV相关疼痛

CXCR4和CCR5是HIV进入宿主细胞的辅助受体(Cell.1996；87,745-56.)。抑制CXCR4可以降低病毒X4毒株的感染性。因而CXCR4抑制剂可以有效治疗HIV感染，特别是与CCR5抑制剂联用。X4嗜性的HIV病毒最具致病性，且倾向于在感染的晚期阶段占据优势，而该阶段对于患者而言，神经性疼痛成为日益严重的问题。CXCR4抑制剂具有抗病毒和缓解神经性疼痛的特性，可以与其它HIV治疗药物以及镇痛药物联用，治疗HIV以及HIV相关疼痛。

疼痛及炎症

初级感觉神经元上有CXCR4表达，因此CXCR4抑制剂可以充当镇痛剂控制疼痛(JNeurosci.2001,21,5027-35)。抑制CXCR4可以减轻过敏性呼吸道疾病嗜酸性粒细胞浸润和呼吸道反应(J.Immunol.2000,165,499-508.)。