[发明专利]一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法

说明书

本发明提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮类化合物的合成方法，所述方法包括：将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物、一价铜催化剂和碱在有机溶剂中反应，得到式III化合物；该合成方法利用Cu(I)催化活泼的β‑CF₃‑取代的丙烯酸酯的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备二氟甲基取代的吡啶酮类化合物，可以定点的在4‑位引入含氟烷基，操作较直接氟化法更为安全简便，在合成吡啶酮的同时引入二氟甲基基团，一步到位，同时反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛。

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法。

背景技术

吡啶酮类化合物是普遍存在于天然产物、生物活性分子以及农药化学品中的重要结构单元，是众多药物和材料等化学品的合成原料和中间体，例如，大量的广谱抗真菌药具有吡啶酮类结构，而首个用于治疗慢性乙肝的核苷类似物拉米夫定同样具有吡啶酮结构，此外，它还是合成利尿药物托拉塞米的重要中间体。

大量研究和事实表明，当分子中引入氟原子会对化合物的一系列生物活性、理化性质产生重要影响，例如：代谢稳定性、溶解性、亲脂性等，目前，市面上许多上市药物、农药、特殊材料都是含氟化合物，其中不乏大量含氟的吡啶类结构的化合物，特别是CF₂H基团，可以成为羟基和巯基的电子等排体，并且是很好的氢键供体，因而选择性地将CF₂H基团引入吡啶或吡啶酮类化合物中可以调节分子的理化性质和生物活性，他们的合成往往通过吡啶酮中间体实现而变得简单容易。

目前，合成含氟烷基吡啶酮类化合物的方法鲜有报道，主要有：直接氟化法，此类方法一般条件剧烈、所用试剂毒性大、设备要求高以及反应的选择性和官能团兼容性较差，在有机合成中的应用受到较大限制；含氟砌块法，主要利用氟烷基试剂在吡啶芳香环上通过催化的C-H键或C-X(卤素)键活化引入含氟烷基，该方法往往采用过量的氟烷基化试剂，对底物结构和电性要求较高，底物适用性窄，或者需要通过卤代、氟烷基化等多步反应实现，步骤繁琐，原子经济性差，成本高且效率低。

因而寻找条件温和、新型高效、简便易得的氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法具有重要的研究和应用价值。

发明内容：

本发明的目的是提供一种简洁高效、条件温和、一步到位合成、适用性广的氟烷基吡啶酮衍生物的合成方法。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种式III所示二氟甲基吡啶酮衍生物的合成方法，所述方法包括：

在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，将式I所示的肟酯化合物、式II所示的化合物在加热条件下反应得到式III化合物，

其中，

R¹为烷基、芳基或杂芳基；R²为H、烷基或芳基；或R¹和R²与其相连的碳原子一起形成环烷烃；

R³为烷基或芳基；

所述烷基、芳基、杂芳基和环烷烃进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、芳基或杂芳基单取代或相同或不同的多取代。

进一步地，所述R¹为C_1-8烷基、C_6-14芳基或C_1-8杂芳基；