[发明专利]化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及多肽合成领域，特别涉及化合物及其制备方法和应用。本发明以结构如式Ⅱ所示的化合物合成兰瑞肽，具体优势如下：1、反应时，载体和肽溶解澄清，应属于均相反应，有利于困难氨基酸的偶联及成环等。反应完毕在甲醇中析出固体，而氨基酸原料和偶联试剂在甲醇中溶解。2、通过过滤洗涤的方式分离原料和产品。3、氨基酸原料投料比由5倍降低至1.2～1.3倍。不需要使用大量DMF，而使用少量的甲醇‑三氯甲烷等。且三氯甲烷等可以回收。4、一批次产量提高。5、利用Cys(Mmt)保护基，实现在定位脱除，在载体和保护基的环境下先成环，再进行裂解。相对于粗肽液相成环，操作简便且收率有较大提高。

技术领域

本发明涉及多肽合成领域，特别涉及化合物及其制备方法和应用。

背景技术

兰瑞肽(Lanreotide)是一种生长抑素八肽类似物，其比天然生长抑素更具活性，与奥曲肽性质相似。长效制剂注射用于治疗肢端肥大症和促甲状腺激素腺瘤，也可用于控制神经内分泌肿瘤的症状，尤其是类癌综合征。最早由法国的益普生制药集团研制年，1994以注射用粉针剂首先在法国上市，2002年在中国批准上市，2007年经美国FDA批准以长效缓释剂上市。

兰瑞肽的结构信息如下：

化学名：[3-(2-萘基)]-D-丙氨酰基-L半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L赖氨酰基-L-缬氨酰基-L半胱氨酰基-L-苏氨酰胺环状(3→7)-二硫化合物；

3-(2-Naphthalenyl)-D-alanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-valyl-L-cysteinyl-L-threoninamide cyclic(2-7)-disulfide；

结构如式Ⅰ所示：

分子式：C₅₄H₆₉N₁₁O₁₀S₂；分子量：1096.32；CAS登记号：108736-35-2(兰瑞肽)。

目前多采用Boc策略进行合成兰瑞肽，缺点在于：采用昂贵的二苯基甲胺-聚苯乙烯树脂作为载体，使用强腐蚀性的试剂(33％三氟乙酸)作为N端保护基的脱除试剂，对设备和操作具有较强的耐酸要求，同时废酸处理等不符合绿色化学的理念。

Fmoc固相合成策略，固相合成在反应后处理上具有一定优势，但是有以下不足：a、需要3～5倍甚至更高倍数的Fmoc-保护氨基酸投料。b、在偶联一个氨基酸后，需要极大量的DMF洗涤(约3～5次洗涤)。造成成本的增加和溶剂处理的困难。c、反应属于非均相反应。对于固相成环，偶联疏水性氨基酸等，由于位阻大，偶联效果欠佳，需要二次甚至三次投料。d、由于树脂体积较大，溶剂用量较大，导致反应釜效较低，一批次产量较低。

因此，提供一种操作简便、收率较高的兰瑞肽的合成方法具有重要的现实意义。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了化合物及其制备方法和应用。该化合物应用多肽合成，工艺操作简化，同时减少了粗肽的损失，提高了收率。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了化合物，结构如式Ⅱ所示：

R选自C16～C25脂肪链。

在本发明的一些具体实施方案中，化合物结构如式Ⅷ所示：

本发明还提供了所述的化合物的制备方法，以结构如式Ⅳ所示的化合物为原料，经取代反应、还原反应、氨解反应，再经水解反应，沉淀制得；