[发明专利]血小板衍生生长因子受体抑制剂AG1296的制备方法

说明书

本发明公开了一种血小板衍生生长因子受体抑制剂AG1296的制备方法，以3‑(3,4‑二甲氧苯氨基)‑3‑苯基‑丙烯酸酯为原料合成。本发明能大大降低AG1296的合成成本，具有广阔的推广应用前景。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种低成本高效制备血小板衍生生长因子受体抑制剂AG1296的新路线。

背景技术

血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor,PDGFR）是一种酪氨酸蛋白激酶受体，具有蛋白质酪氨酸激酶活性。通过与其配体血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF）结合产生特异的酪氨酸残基去磷酸化作用启动并放大信号，促使肌动蛋白重排和发挥促有丝分裂、趋化等生理作用。PDGF及PDGFR 家族的过表达与恶性肿瘤、动脉粥样硬化、动脉再狭窄和纤维化等疾病密切相关。具有PDGFR抑制活性的小分子化合物，可阻断酪氨酸激酶磷酸化及下游信号转导，可用于肿瘤等多种疾病的治疗(李代洪，艾俊涛，谢欣，胡高云，李乾斌，血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制剂的研究进展, 肿瘤药学,2013,3(1), 2-6.; Östman, A, Heldin, C. H.PDGF receptors as targets in tumor treatment, Adv Cancer Res, 2007, 97: 247-274.)。目前已有多个PDGFR抑制剂上市或进入临床实验研究阶段。

AG1296化学名为6,7-二甲氧基-2-苯基喹喔啉，英文名称6,7-dimethoxy -2-phenylquinoxaline, CAS号为146535-11-7，是Levitzki, A课题组1994年发现的高活性及高选择性PDGFR抑制剂（Kovalenko, M.; Gazit, A.; Bohmer, C. R.; Rorsman, C.;Ronnstrand, L.; Heldin, C. H.; Waltenberger, J.; Bohmer, F. D.; Levitzki, A.Selective PDGF receptor kinase blockers reverse sis-transformation. Cancer Res. 1994, 54, 6106-6114.）。其在癌症的联合用药、动脉粥样硬化、外伤性脑损伤、增殖性玻璃体视网膜病变治疗及科学研究等方面应用非常广泛。