[发明专利]一种制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸及其衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种制备(S)‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸及其衍生物的方法，其包括：以外消旋1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(1)或外消旋6,7‑二甲氧基‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑1‑甲酸(2)为底物，利用D‑氨基酸氧化酶立体选择性催化R型异构体，经氧化脱氢生成相应的亚胺酸，S型异构体未被催化保留在反应体系中，亚胺酸经亚胺酸还原剂作用生成外消旋底物，再在D‑氨基酸氧化酶的作用下被立体选择性催化其中的R型异构体，由此制备S型异构体。本发明方法产率可达75％～97.4％，ee值99％，且具有反应条件温和、立体选择性强、反应效率高、产率高、工艺相对简单等特点。

技术领域

本发明属于生物催化技术领域，具体涉及一种制备(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸及其衍生物的方法。

背景技术

1,2,3,4-四氢异喹啉类化合物是一类非常重要的药物中间体，被广泛应用于多种药物的合成。近年来，Hu等(Discovery of a small-molecule inhibitor and cellularprobe of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction[J].Bioorg Med Chem Lett,2013,23(10):3039-43.)以(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸为起始化合物，合成一种靶向Kelch-like ECH-associated protein 1(Keap1)的抑制剂，从而有望用于癌症，糖尿病，阿尔兹海默症，帕金森等疾病的治疗和预防。而大部分具有药用价值的异喹啉碱都含有6,7-二甲氧基(如罂粟碱、吐根碱等)，有利于降低药物分子的疏水性，提高成药性，如6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸。

现有技术中，制备光学纯(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸或(S)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸的方法主要有两大类：化学手性合成和生物催化手性拆分。

化学手性合成法从手性原料出发合成(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸，如Kurata等光学纯烯烃异喹啉为起始原料经臭氧分解和NaBH₄原位还原、四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO)氧化以及三氟乙酸介导的N-叔丁氧羰基去保护作用三步不对成合成(S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸(Synthesis of Optically Pure(R)-and(S)-Tetrahydroisoquinoline-1-and-3-Carboxylic Acids[J].Synthesis,2015,47(09):1238-44.)。该法产率低，步骤繁琐，不适于工业化应用。等采用Petasis反应和Pomeranz–Fritsch–Bobbitt反应非对映体选择性全合成(S)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-甲酸，ee值为90％(Synthesis of(+)-6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic Acid,a DiastereoselectiveApproach[J].European Journal of Organic Chemistry,2015,2015(2):383-8.)。