[发明专利]一种甾体17β-硫代羧酸的氟烷基化方法

说明书

本发明提供一种甾体17β‑硫代羧酸的氟烷基化方法：式I化合物，在还原性盐作为催化剂的条件下与F‑CH₂‑X试剂反应，得到17β‑硫代羧酸的氟烷化的式II化合物，所述X为卤素。本发明以具有还原性的无机盐为催化剂，大大的减少了二硫化物杂质，巯基氧化物杂质，和巯基氧化物引入的卤烷基化物杂质的生成。

技术领域

本发明属于化学合成领域，尤其是涉及一种甾体17β-硫代羧酸的氟烷基化方法。

背景技术

碳-氟键普遍存在于药物产品中，例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氟喹酮等。氟烷基化是制备氟化有机物的主要合成方法之一，该反应一般以具有巯基(-SH)结构化合物在有机胺或无机碳酸盐催化下与氟溴甲烷(氟氯甲烷、氟碘甲烷)反应引入氟甲基。由于含巯基的式I化合物极易被氧化，生成二硫化合物(-S-S-)、巯基氧化物(-SOH)、巯基氧化引入的卤烷基化杂质(SOCH₂X)，现有反应条件无法有效控制，得到氟甲化产物含量较低，杂质二硫化合物和巯基氧化物含量较高，需要经过多次洗涤或结晶，后处理程序复杂。如专利CN200610161627.0和CN200480015412.7中用碳酸钾做催化剂，得到的粗品需经过多次洗涤和重结晶。

发明内容

本发明的目的是解决甾体17β-硫代羧酸的氟烷基化过程中所造成的巯基氧化物杂质、二硫化合物和卤烷基化杂质过多，后处理过程复杂的一种合成工艺方法。

本发明的技术方案是：

一种甾体17β-硫代羧酸的氟烷基化方法，

式I化合物，在还原性盐作为催化剂的条件下与F-CH₂-X试剂反应，得到17β-硫代羧酸的氟烷化的式II化合物，所述X为卤素，

为单键或双键

R1、R2、R3、R4、R5彼此独立地选择且其中：

R1＝α-OH、β-OH、-H、＝O或-OCOR6，R6为烷基、烷氧基或呋喃基

R2＝α-Cl，α-Br，α-F或α-H

或R1和R2可一起形成9β，11β-环氧

R3＝F、Cl、CH3、H

R4＝-H、α-OCOR7，R7为烷基、烷氧基或呋喃基

R5＝-H、α-OH、α-CH₃、β-CH₃

或R4和R5可一起形成具有式III的部分或者式IV的部分：

其中Y和Z独立地选自氢或烷基，条件是当Y或Z之一是氢时，另一个是烷基；

当R2＝α-Br或α-F时，R1＝β-OH

当R1为＝O时，R2＝α-H。

为了取得更好的技术效果，所述的一种甾体17β-硫代羧酸的氟烷基化方法，

所述F-CH₂-X中X＝Br，Cl，I。

为了取得更好的技术效果，所述的一种甾体17β-硫代羧酸的氟烷基化方法，

R1＝α-OH、β-OH、-H、＝O或-OCOR6，R6为六个碳以内的烷基、烷氧基或呋喃基

R2＝Cl，Br，F

R3＝F、Cl

R4＝α-OCOR7，R7为六个碳以内的烷基或呋喃基