[发明专利]一种6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉的制备方法

说明书

本发明提供了一种6‑氟‑2,2,4‑三甲基‑1,2‑二氢喹啉的制备方法，以对氟苯胺和丙酮为原料，在对甲苯磺酸催化的作用下，加热进行环合反应生成6‑氟‑2,2,4‑三甲基‑1,2‑二氢喹啉，其中，所述对氟苯胺与对甲苯磺酸的重量比为1：(0.01～2)，采用直接蒸馏或与惰性溶剂共沸蒸馏的方式移除反应过程中生成的水。该制备方法成本低、原料转化率高、产率高，安全、环保，不需要任何特殊设备，提纯容易、适合大规模工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉的制备方法。

背景技术

6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉是一种重要的取代1,2-二氢喹啉化合物，在医药和农药领域具有良好的应用前景。关于6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉的制备方法，多采用对氟苯胺和丙酮为原料，在催化剂的作用下生产6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉。例如：

文献Novel facile synthesis of 2,2,4substituted 1,2-dihydroquinolinesvia a modified Skraup reaction(Tetrahedron Letters,43(21),3907-3910；2002)中公开了使用对氟苯胺和丙酮为原料，在三氟甲基磺酸钪催化剂的作用下，制备6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉，收率76％。文献A Facile Synthesis of 2,2,4-Trisubstituted-1,2-dihydroquinolines Catalyzed by Zinc Triflate under Solvent-free Conditions(Journal of the Chinese Chemical Society,55(5),1186-1190；2008)中公开了使用对氟苯胺和丙酮为原料，在三氟甲基磺酸锌催化剂的作用下，制备6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉，收率80％。文献Ceric Ammonium Nitrate:An Efficient Catalyst for One-Pot Synthesis of 2,2,4-Trimethyl-1,2-dihydroquinolines(Letters in OrganicChemistry,7(4),306-310；2010)中公开了使用对氟苯胺和丙酮为原料，在硝酸铈铵催化剂的作用下，制备6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉，收率72％。文献Discovery of NovelPotent Reversible and Irreversible Myeloperoxidase Inhibitors Using VirtualScreening Procedure(Journal of Medicinal Chemistry,60(15),6563-6586；2017)中公开了使用对氟苯胺和丙酮为原料，在碘催化剂的作用下，制备6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉。

但是上述制备方法均存在催化剂价格昂贵，导致成本高；会产生难以处理的含金属废物，对环境造成污染；使用制备液相色谱、柱层析提纯，难以实现大规模工业化生产等缺陷。

专利WO2017178868A1中公开了使用对氟苯胺和丙酮为原料，在氟硼酸催化剂的作用下，制备6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉，产率43％。但是氟硼酸具有高毒性、强刺激性，导致工艺安全性低；氟硼酸具有强腐蚀性，需要使用特殊的耐腐蚀的生产设备；原料的转化率低，有大量未反应的对氟苯胺剩余，导致产率低、生产能力低，不利于大规模工业化生产。

因此，本发明提供了一种成本低、生产能力高、原料转化率高、产率高，安全、环保，不需要任何特殊设备，提纯容易、适合大规模工业化生产的6-氟-2,2,4-三甲基-1,2-二氢喹啉的制备方法。

发明内容