[发明专利]胆酸衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明公开了一种胆酸衍生物及其制备方法和用途。本发明的胆酸衍生物结构如式I所示，其中，各取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的胆酸衍生物具有FXR激动活性高、合成简单、原料易得等优点。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一类作为FXR激动剂的胆酸衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的一员。主要在肝脏和小肠中高表达。在体内被鹅去氧胆酸，胆汁酸等FXR天然配体激活后，可移至细胞核，与视黄醛X受体(retinoid X receptor,RXR)结合形成异源二聚体，在多种共激活因子的共同作用下与DNA上的FXR反应元件结合，调节靶基因的表达。FXR广泛地参与到胆汁酸、糖、脂代谢、炎症、肝脏纤维化等过程的调控。FXR被激动后可间接抑制CYP7A1的基因表达，从而抑制胆酸合成，以治疗原发性胆汁性肝硬化、抑制肝脏纤维化进程、非酒精性脂肪肝、糖尿病、高血脂症等。

随着社会发展，代谢类疾病发病率越来越高，糖脂代谢导致的众多疾病成为危害健康的高发病。目前FXR激动剂作为新药上市数量较少，最近OCA作为FXR激动剂已被FDA批准上市治疗原发性胆汁性肝硬化，同时非酒精性脂肪肝的适应症也在进行临床研究。但是临床中接受OCA治疗患者会出现血清胆固醇升高、胰岛素抵抗等不良症状。

本领域尚需对FXR激动剂进行进一步研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种胆酸衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。

本发明的第一方面，提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐：

式中，A环为5-10元芳环或5-10元杂芳环；

n为1、2、3或4；

m为0、1或2；

各个R¹相同或不同，且各自独立地为氢、羟基、巯基、氰基、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基、-COOR’或-SO₃R’；

R²和R³相同或不同，且各自独立地为H、-COR’、C₁-C₆烷基、-COOR’；

各R’独立为氢或C₁-C₆烷基；

为单键或者双键；

X为CH₂、NH、O、S或CH。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。

在另一优选例中，A环为苯环、奈环、吡啶环、嘧啶环、吡咯环、噻吩环、呋喃环、吡唑环、吡嗪、或吡喃环。

在另一优选例中，所述式I化合物具有以下一个或多个特征：

(1)各个R¹各自独立地为氢、氢、氟、氯、羟基、巯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基、-COOH、-COOCH₃、-COOCH₂CH₃、-SO₃H或-SO₃CH₃；