[发明专利]一种替比培南酯的制备方法有效
申请号: | 201810289261.8 | 申请日: | 2018-04-03 |
公开(公告)号: | CN108640920B | 公开(公告)日: | 2020-03-27 |
发明(设计)人: | 张允;崔宁 | 申请(专利权)人: | 科兴生物制药股份有限公司 |
主分类号: | C07D477/20 | 分类号: | C07D477/20;C07D477/06 |
代理公司: | 上海微策知识产权代理事务所(普通合伙) 31333 | 代理人: | 汤俊明 |
地址: | 250200 山东省济南市章丘区明水开发区创业路2666号(*** | 国省代码: | 山东;37 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 培南酯 制备 方法 | ||
本发明涉及医药技术领域,具体地,本发明涉及一种替比培南酯的制备方法。本发明提供一种替比培南酯的制备方法,至少包括以下步骤:步骤1:缩合反应;步骤2:氢化反应;步骤3:酯化反应;步骤4:提纯、精制。
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体地,本发明涉及一种替比培南酯的制备方法。
背景技术
替比培南酯是目前唯一的口服碳青霉烯类抗生素。由于其是由C2位酸转化为匹伏酯而得,大大增加了其口服吸收性,甚至优于已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。在我国儿科临床中,流感嗜血菌、肺炎链球菌等是小儿细菌性耳鼻喉及上呼吸道感染的主要致病菌,而且其抗药性已经大大增强,研究一种新的抗菌性更强的药物非常的必要,替比培南酯应运而生,对多种炎症都具有很好的疗效,其抗菌活性比市面上的阿莫西林、左氧氟沙星、头孢地尼等都要强,因此其市场前景非常的广阔。
与本申请最接近的现有技术为:专利申请号为CN201710764108.1,其公开了一种替比培南酯及其中间体的制备方法,采用了现有技术中的合成路线,解决了该技术领域需要长期在超低温下进行反应的技术难题,将反应温度由-20℃~ -30℃,提高至-4~5℃的环境下进行反应,其杂质并不会增加,适合工业化生产,同时各步骤反应的收率、反应产物的纯度都得到提高。
但是,专利申请号为CN201710764108.1的技术方案中使用的Pd/C催化剂,由于Pd/C催化剂,价格非常高,而且对于使用设备的要求较高且难以回收利用,其催化性能还需进一步提升。
针对上述问题,本申请提出一种新的替比培南酯的制备方法。
发明内容
为了解决上述问题,本发明提供一种替比培南酯的制备方法,至少包括以下步骤:
步骤1:将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中,控制反应温度-5~0℃,反应时间1~1.5h,反应结束后,向体系中加入水后,进行减压抽滤,得滤饼;将滤饼中加入异丙醇,室温搅拌,再次减压抽滤,干燥,得到缩合物;
步骤2:将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中,先用氮气置换反应釜中的空气,然后再向反应釜中通入氢气,进行氢化反应,反应完毕后,进行抽滤,得到滤液,然后将滤液用1M盐酸调节pH,分出水相,向水相中加入丙酮,开动低温冷却液循环泵降温至0℃;滴加冷丙酮使产品析晶3h,减压抽滤,干燥,得到氢化物;
步骤3:在氮气的保护下,向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物、 DMAC搅拌混合后,依次加入第二缚酸剂、相转移催化剂,搅拌后,开始滴加特戊酸碘甲酯与DMAC的混合液,滴加完毕后,向反应体系中加入乙酸乙酯,搅拌,减压抽滤,滤液中加水洗涤,分出的水相加乙酸乙酯萃取,得到含有产物的乙酸乙酯层;
步骤4:将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠、活性硅胶,减压抽滤,真空干燥,得到替比培南酯;
所述第一原料的结构式为:
所述第二原料的结构式为:
作为本发明一种优选的技术方案,所述第一原料、第二原料之间的摩尔比为: 1:(1~1.03)。
作为本发明一种优选的技术方案,所述溶剂选自:乙腈、甲酰胺、二氧六环、 N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种混合。
作为本发明一种优选的技术方案,所述第一缚酸剂选自:三乙胺、二乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、四甲基乙二胺、吡啶中一种或多种混合。
作为本发明一种优选的技术方案,所述第一原料、第一缚酸剂之间的摩尔比为:1:(0.3~0.35)。
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