[发明专利]一种替比培南酯的制备方法

说明书

本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种替比培南酯的制备方法。本发明提供一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：步骤1：缩合反应；步骤2：氢化反应；步骤3：酯化反应；步骤4：提纯、精制。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，本发明涉及一种替比培南酯的制备方法。

背景技术

替比培南酯是目前唯一的口服碳青霉烯类抗生素。由于其是由C2位酸转化为匹伏酯而得，大大增加了其口服吸收性，甚至优于已经上市的大多数β-内酰胺类抗生素。在我国儿科临床中，流感嗜血菌、肺炎链球菌等是小儿细菌性耳鼻喉及上呼吸道感染的主要致病菌，而且其抗药性已经大大增强，研究一种新的抗菌性更强的药物非常的必要，替比培南酯应运而生，对多种炎症都具有很好的疗效，其抗菌活性比市面上的阿莫西林、左氧氟沙星、头孢地尼等都要强，因此其市场前景非常的广阔。

与本申请最接近的现有技术为：专利申请号为CN201710764108.1，其公开了一种替比培南酯及其中间体的制备方法，采用了现有技术中的合成路线，解决了该技术领域需要长期在超低温下进行反应的技术难题，将反应温度由-20℃～ -30℃，提高至-4～5℃的环境下进行反应，其杂质并不会增加，适合工业化生产，同时各步骤反应的收率、反应产物的纯度都得到提高。

但是，专利申请号为CN201710764108.1的技术方案中使用的Pd/C催化剂，由于Pd/C催化剂，价格非常高，而且对于使用设备的要求较高且难以回收利用，其催化性能还需进一步提升。

针对上述问题，本申请提出一种新的替比培南酯的制备方法。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种替比培南酯的制备方法，至少包括以下步骤：

步骤1：将第一原料、第二原料、溶剂、第一缚酸剂依次加入反应釜中，控制反应温度-5～0℃，反应时间1～1.5h，反应结束后，向体系中加入水后，进行减压抽滤，得滤饼；将滤饼中加入异丙醇，室温搅拌，再次减压抽滤，干燥，得到缩合物；

步骤2：将步骤1中的缩合物、正丁醇、水、碳酸氢钠以及催化剂加入反应釜中，先用氮气置换反应釜中的空气，然后再向反应釜中通入氢气，进行氢化反应，反应完毕后，进行抽滤，得到滤液，然后将滤液用1M盐酸调节pH，分出水相，向水相中加入丙酮，开动低温冷却液循环泵降温至0℃；滴加冷丙酮使产品析晶3h，减压抽滤，干燥，得到氢化物；

步骤3：在氮气的保护下，向反应釜中依次加入步骤2中得到的氢化物、 DMAC搅拌混合后，依次加入第二缚酸剂、相转移催化剂，搅拌后，开始滴加特戊酸碘甲酯与DMAC的混合液，滴加完毕后，向反应体系中加入乙酸乙酯，搅拌，减压抽滤，滤液中加水洗涤，分出的水相加乙酸乙酯萃取，得到含有产物的乙酸乙酯层；

步骤4：将步骤3中含有产物的乙酸乙酯层中加入无水硫酸钠、活性硅胶，减压抽滤，真空干燥，得到替比培南酯；

所述第一原料的结构式为：

所述第二原料的结构式为：

作为本发明一种优选的技术方案，所述第一原料、第二原料之间的摩尔比为： 1：(1～1.03)。

作为本发明一种优选的技术方案，所述溶剂选自：乙腈、甲酰胺、二氧六环、 N-甲基吡咯烷酮、N’N-二甲基甲酰胺、N’N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中一种或多种混合。

作为本发明一种优选的技术方案，所述第一缚酸剂选自：三乙胺、二乙胺、 N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、四甲基乙二胺、吡啶中一种或多种混合。

作为本发明一种优选的技术方案，所述第一原料、第一缚酸剂之间的摩尔比为：1：(0.3～0.35)。