[发明专利]2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种2‑(ω‑二烷基氨)胺烷基‑3‑芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用，本发明还具体涉及含有这类化合物的药物组合物，以及在制备抗肿瘤和抑制拓扑异构酶I药物中的应用。本发明的化合物对拓扑异构酶I具有良好的抑制作用，且其在体外及体内均显示良好的抗肿瘤疗效。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其是一种2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用。

背景技术

DNA拓扑异构酶I(Topo I)是重要的抗肿瘤药物的作用靶点，目前喜树碱(Camptothecin,CPT)及其衍生物(CPTs)已经在临床上广泛使用，能够作用于DNA拓扑异构酶I而发挥细胞毒性。

虽然CPTs对许多癌症表现出良好的疗效，但由于其化学性质不太稳定，毒副作用大，易产生耐药性，抗瘤谱不够广等，所以其使用范围受到了许多限制。因此，发现靶向TopoI的非喜树碱类抗肿瘤新药，是近年来抗肿瘤药物研发的重要领域。

发明内容

本发明提供了一种2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物及其制备方法和应用，对拓扑异构酶I具有良好的抑制作用，且其在体外及体内均显示良好的抗肿瘤疗效。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

具有通式(Ⅰ)或(Ⅱ)或(Ⅲ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物：

通式(Ⅰ)中，R³为N(CH₃)₂，Y为NH、S或O，n为2或3；

通式(Ⅱ)中，R³为N(CH₃)₂或N(Et)₂，R¹、R²分别为H、Cl、Br、CH₃或^t-Bu；

通式(Ⅲ)中，R³为N(CH₃)₂或N(Et)₂。

优选的，通式(Ⅱ)中，R³为N(CH₃)₂或N(Et)₂，当R²为H时，R¹为Cl、CH₃或^t-Bu，当R¹为H时，R²为Cl或CH₃。

进一步的，具有通式(Ⅰ)的2-(ω-二烷基氨)胺烷基-3-芳基并唑类喹喔啉化合物的制备方法，包括以下步骤：

S1.加入邻苯二胺、乙醇和溴代丙二酸二乙酯，室温搅拌反应，搅拌过程中出现淡黄色固体，反应结束后除去溶剂，加入石油醚，抽滤，洗涤得淡黄色固体作为中间产物1；

S2.加入中间产物1、异丙醇、七水合三氯化铈和水，在氧气氛中室温搅拌反应，反应结束后除去溶剂，加入水，抽滤，洗涤，得到化合物2

S3.加入化合物2、化合物3、二苯醚，所述化合物3为邻苯二胺或2-氨基苯硫酚或2-氨基苯酚，回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，加入石油醚，析出固体，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物4

S4.加入化合物4、三氯氧磷，在氮气或惰性气体保护下加热回流搅拌反应，反应结束后冷却至室温，除去溶剂，将残留物倒入冰水中，中和，抽滤，洗涤，干燥，经柱层析提纯，得到化合物5