[发明专利]一种二氟泼尼酯中间体的纯化方法

说明书

本发明公开了一种二氟泼尼酯中间体的纯化方法，所述二氟泼尼酯中间体的结构式如式Ⅰ所示，如式Ⅰ所示化合物的纯化方法包含以下步骤：(1)、向含有式Ⅰ所示化合物的溶液中加入还原剂，除去溶剂，得到第一次粗品；(2)、向第一次粗品中加入打浆溶剂，打浆处理，干燥，得式Ⅰ所示化合物。本发明所述纯化方法除去了经氟化后的异构体杂质，可以使所带入的异构体杂质含量小于0.1％；解决了使用1,4‑二氧六环或者四氯化碳的N‑溴代丁二酰亚胺加成反应后的处理问题，能使得所得产物粗品在一定温度下稳定存在而不被氧化；经过纯化工艺后，式Ⅰ所示化合物的杂质含量均低于0.1％，满足下一步的反应要求，而且该纯化工艺收率高，节约成本。

技术领域

本发明涉及一种有机物的纯化方法，具体涉及一种二氟泼尼酯中间体的纯化方法。

背景技术

甾体激素类药物用作治疗炎症这个疾病领域已经数十年时间。拥有环戊烷多氢菲母核结构的甾体化合物通过与病灶组织细胞内的糖皮质激素受体结合，产生基因与非基因等效应，能够抑制炎症趋势化因子以及炎症发生发展整个过程，从而达到抗炎效果。作为最早发现的抗炎类药物，甾体激素类药物同时具有对炎症全面和高效的治疗作用，尽管存在一些局部或全身的副作用，仍然是目前临床使用最广泛的抗炎类药物。

眼科手术的消除炎症和疼痛相当重要，据统计，每年美国的眼部手术约有500万例。眼部手术对眼睛有一定的创伤，可以改变血-房水屏障，导致房水内蛋白质外流。眼部手术产生的炎症应及时治疗，否则会影响视力，并且会有严重的并发症。如疼痛、畏光囊状黄斑水肿等。临床上囊状黄斑水肿是致盲症黄斑的病变之一，能否及时诊治对视力影响很大。美国常用甾体类药物对眼部手术的炎症进行治疗。

二氟泼尼酯是20世纪70年代研发出的甾体分子，别名双氟泼尼酯，二氟孕甾丁酯，英文名为Difluprednate，是一种白色结晶粉末，是泼尼松龙的一种衍生物。其结构和糖皮质激素类药物类似，氟化在C-6和C-9位置上，是其有效部位。它是糖皮质激素受体激动剂，属于肾上腺皮质激素及促肾上腺皮质激素药，主要用于抗炎以及抗过敏。最早在20世纪70年代由华纳-兰伯特公司研制出来，起初用于皮肤炎症治疗，效果很好。但是不久之后，发现该药物在皮肤用药后，可能会产生致畸作用，从而影响其市场潜力。20世纪80年代开始，有研究人员将二氟泼尼酯转向眼部炎症，并发现其在眼部应用效果好而且全身副作用低。2008年6月FDA批准Durezol(二氟泼尼酯商用名)作为用于治疗眼部术后的炎症和疼痛的乳剂上市，成为FDA批准的第一个应用于眼部的甾体药物，也是针对眼部术后的炎症和疼痛方面的第一个上市药物，同时由于该药物独特的分子结构，其研发潜力极大。

通过已经公开的文献，目前二氟泼尼酯的合成路线为使用醋酸氢化可的松作为起始物料最为可观，并且原料易得，成本低，节能环保，收效高。醋酸氢化可的松经过脱羟基、酸化、烯酯化、氟化、构型翻转、加成、环氧化、二次氟化、脱氢后可以得到二氟泼尼酯原料。

本专利所采用的合成二氟泼尼酯路线如下：

使用该合成路线，难点在于使用氟化试剂进行氟化反应时，氟化反应所得的两种异构体选择性不高，所需构型含量不多，并且需进行构型翻转，从而得到含量较高的所需构型。经试验研究，该构型翻转反应为可逆反应，最大限度只能得到83％左右的所需构型，还剩余13％左右的对映异构体杂质，较难除去。

氟化反应后得到的两种构型的产物(分别为式Ⅱ和式Ⅲ所示结构)，式Ⅱ所示结构可以通过以下反应获得式Ⅰ所示化合物，式III所示结构可以通过以下反应获得式Ⅳ所示化合物，式Ⅳ所示结构则为对映异构体杂质：

目前已经公开的专利中(CN 103509075A)对于式Ⅰ所示化合物中间体的纯化采用的是石油醚：乙酸乙酯＝12:1进行柱层析所得。柱层析方法在工业上难以实现大生产，而且产能低，成本高。

发明内容