[发明专利]头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法，即由头孢噻呋或其钠盐以阴离子交换树脂为反应载体，在有机溶剂中加入酯化试剂，如特戊酸氯(碘)甲酯、1‑碘乙基异丙基碳酸酯、1‑碘乙基环已基碳酸酯、甲氧基乙氧基氯甲醚、4‑氯甲基‑5‑1,3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮、1‑碘乙基环己基碳酸酯、2‑氯代三乙胺及其盐酸盐，超声反应制取头孢噻呋相对应的酯类化合物，再进一步制备其卤素盐；本发明的制备过程避免使用DMF，减少了污染，通过以阴离子交换树脂为反应载体，提高反应速率，节省工艺，制备方法简单。

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，具体涉及一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法。

背景技术

头孢噻呋(Ceftiofur)是美国普强公司于80年代开发成功的兽医专用的第三代头孢菌素，其分子式为C₁₉H₁₇N₅O₇S₃，化学名为[6R-[6α,7β(z)]]7-[[(α-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰]氨基]-3-[[(2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧化-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2羧酸。该药1988年在美国首次上市，由于其优良的抗菌活性和药动学特点、对革兰氏阳性菌、阴性菌等产生的β-内酰胺酶稳定，陆续被美国、加拿大、日本及欧洲一些国家正式批准用于肉牛、奶牛、马、猪、羊的呼吸道疾病的治疗，显示了在兽医临床应用中的广阔前景。

头孢噻呋酸结构式

头孢噻呋及其钠盐抗菌作用显著，但在水中极不稳定；水解成脱呋喃甲酰头孢噻呋，在制剂过程中与水接触或口服后在肠胃丧失药理学活性，同时头孢噻呋及其钠盐在胃肠道吸收较差，口服生物利用度低。

CN102268020B公开了头孢噻呋乙酰氧基乙基酯及其制备方法，揭示了头孢噻呋乙酰氧基乙基酯在动物胃肠道吸收比头孢噻呋或其钠盐好，生物利用度高的特点及其在猪、禽、牛、羊、狗等动物的耐药金黄色葡萄球菌及革兰氏阴性菌如大肠杆菌、沙门氏菌、伤寒杆菌、痢疾杆菌、巴氏杆菌等引起的消化道、呼吸道、泌尿生殖道感染中的应用。

但该专利中头孢噻呋乙酰氧基乙基酯的制备方法使用的是传统的酯化工艺，优选的制备过程中使用大量的DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，DMF易溶于水而极难回收，回收过程中会分解成二甲胺和一氧化碳气体，污染环境，同时还存在反应速率低、制备工艺繁琐等的缺点。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在缺点，提供一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐的制备方法。

为实现上述目的，本发明包括以下技术方案：

一种头孢噻呋酯类化合物或其卤素盐，其结构式为：

结构式(Ⅰ)

其中，式(Ⅰ)结构中R基团选自R1、R2、R3、R4、R5或R6中的一种。

本发明的头孢噻呋酯类化合物，具体结构如下：

结构式IIA

结构式IIB

结构式IIC

结构式IID

结构式IIE

结构式IIF