[发明专利]一种通过2-氨基-5-硝基甲苯合成硝苯醚的方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说涉及一种通过2‑氨基‑5‑硝基甲苯合成硝苯醚的方法，以2‑氨基‑5‑硝基甲苯与盐酸、亚硝酸钠反应生成重氮盐，重氮盐与盐酸、氯化亚铜反应生成2‑氯‑5‑硝基甲苯；再以4‑三氟甲硫基苯酚和2‑氯‑5‑硝基甲苯为原料，以碳酸钾为缚酸剂，以二甲亚砜为溶剂，以甲苯为除水剂，回流反应得到硝苯醚。本发明采用高于甲苯‑水共沸温度的反应温度下回流反应，利用甲苯和水共沸原理，使得水分游离在反应体系之外，从而推动反应进行；大大提高了反应收率，且产物无需纯化即可投入下一步反应。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体地说涉及一种通过2-氨基-5-硝基甲苯合成硝苯醚的方法。

背景技术

妥曲珠利属三嗪酮化合物，具有广谱抗球虫活性，广泛用于鸡球虫病。妥曲珠利对球虫的作用部位十分广泛，对球虫的两个无性周期均有作用，如抑制裂殖体，小配子体的核分裂和小配子体的壁形成体。由于本品干扰球虫细胞核分裂和线粒体，影响虫体的呼吸和代谢功能，加之又能使细胞内质网膨大，发生严重空胞化，因而具有杀球虫作用。

目前国内市场上，妥曲珠利已经实现了国产化，但是限于工艺条件和原料价格，产品售价较为昂贵，因此改善工艺，研究新方法成为该类兽药工作者的研究热点。

3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯是合成妥曲珠利的重要中间体，但对其合成方法研究，特别是适合于工业化大规模生产的方法研究仍然不充分。

发明内容

本发明的目的在于提供一种高收率、适用于工业化生产的通过2-氨基-5-硝基甲苯合成硝苯醚的方法。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：一种通过2-氨基-5-硝基甲苯合成硝苯醚的方法：

(1)2-氨基-5-硝基甲苯与盐酸、亚硝酸钠反应生成重氮盐；

(2)取盐酸、氯化亚铜加入反应容器内，搅拌下溶解后降温至20℃以下；加入步骤(1)得到的重氮盐；保持反应温度在20℃以下反应1～3h后，升温至50～60℃保温反应1～3h；反应结束后水汽蒸馏得到2-氯-5-硝基甲苯；

(3)以4-三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯为原料，以碳酸钾为缚酸剂，以二甲亚砜为溶剂，以甲苯为除水剂，120～140℃下回流反应得到3-甲基-4-(4-三氟甲硫基苯)氧基硝基苯；所述溶剂二甲亚砜的用量在反应温度下能够恰好溶解原料为佳；具体的，所述溶剂二甲亚砜的用量为0.5～2公斤/每摩尔4-三氟甲硫基苯酚；进一步的，所述溶剂二甲亚砜的用量为0.6～1公斤/每摩尔4-三氟甲硫基苯酚。

优选的，所述步骤(1)中具体反应操作如下：2-氨基-5-硝基甲苯溶于2～4倍质量的浓硫酸后，滴加1～3倍质量的水，自然升温至2-氨基-5-硝基甲苯完全溶解后降温至0℃以下，加入1～3倍质量的工业盐酸(30％质量浓度)，滴加25％亚硝酸钠溶液。上述2～4倍、1～3倍均以2-氨基-5-硝基甲苯的质量为比较对象。

优选的，所述步骤(1)中所述亚硝酸钠的添加量为2-氨基-5-硝基甲苯摩尔量的1～1.1倍。

优选的，所述步骤(2)中盐酸加入量为2-氨基-5-硝基甲苯质量的3～6倍；所述步骤(2)中氯化亚铜加入量为2-氨基-5-硝基甲苯质量的1～1.5倍。

优选的，所述4-三氟甲硫基苯酚和2-氯-5-硝基甲苯摩尔比为1：1。

优选的，所述反应温度为130℃。

优选的，所述二甲亚砜和甲苯的体积比为2～6：1。进一步的，所述二甲亚砜和甲苯的体积比为2～5：1。

优选的，所述碳酸钾的摩尔用量为4-三氟甲硫基苯酚摩尔量的0.6～0.8。