[发明专利]一组环γ-聚谷氨酸系列分子及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及海洋生物医药技术领域，具体是一组环γ‑聚谷氨酸系列分子及其制备方法和应用。本发明从水母刺丝囊提取液分离得到的海洋天然环肽——环γ‑聚谷氨酸系列小分子，其分子量低，结构更稳定。本发明建立了获得天然环γ‑聚谷氨酸系列小分子的方法，表明其具有增加蛋白质亲水性和稳定性的特点，可以作为稳定蛋白制剂的生物高分子载体材料应用于医药领域。

技术领域

本发明涉及海洋生物医药技术领域，具体地说，是一组环γ-聚谷氨酸系列分子及其制备方法和应用。

背景技术

近几十年来，从生物体内分离或化学合成了大量肽类化合物，其以高生物活性、低毒副作用的特点引起了药物学家的高度关注。一般情况下，直链肽的分子柔曲性造成构象易变，使其与受体结合的强度及选择性受到影响；机体内的一些酶类物质(如氨肽酶、羧肽酶)也易于将直链肽切割、降解。相比之下，环肽较线性多肽更为稳定，在激素、抗生素、离子载体系统、抗真菌素以及抗肿瘤活性等方面展现出更丰富的生物活性，具有多重生理功能和重大的药物开发应用前景。环肽在自然界广泛存在，动物、植物、细菌、真菌及海洋生物中都含有结构各异的环肽，但已知的绝大部分环肽类化合物来自于海洋生物(参见文献：Clark R,Craik D.Engineering cyclic peptide toxins.Meth Enzymol 2012,503:57-74；Chen J,Ma R,Sun S,et al.Synthesis and biological evaluation ofcyclopeptide gg-8-6and its analogues as anti-hepatocellular carcinomaagents.Bioorg Med Chem 2018,26:609-622；Abriouel H,Lucas R,Omar N,etal.Potential applications of the cyclic peptide enterocin as-48in thepreservation of vegetable foods and beverages.Probiotics Antimicrob 2010,2:77-89；Bertram A,Pattenden G.Marine metabolites:Metal binding and metalcomplexes of azole-based cyclic peptides of marine origin.Nat Prod Rep 2007,24:18-30；Fang W,Dahiya R,Qin H,et al.Natural proline-rich cyclopolypeptidesfrom marine organisms:Chemistry,synthetic methodologies and biologicalstatus.Mar Drugs 2016,14:194.)。近年来，随着生物技术、生物学与化学领域的交叉融合发展，不断有新的环肽分子被分离、鉴定。(参见文献：Zorzi A,Deyle K,Heinis C.Cyclicpeptide therapeutics:past,present and future.Curr Opin Chem Biol 2017；38:24-29.)

水母属刺胞动物门，是一类分布广泛、生物总量庞大的海洋无脊椎动物。相比陆地生态系统，海洋独特的生态环境赋予海洋生物更多、更高效的生物活性物质，如水母体内含有促生长、免疫调节、抗氧化、抗菌、抗肿瘤等多种活性物质和功能蛋白(参见文献：阮增良,柳国艳,温小娟,等.水母毒素及水母来源新功能蛋白研究进展.中国海洋药物2013:86-92.； B,Antunes A:Jellyfish bioactive compounds:Methods for wet-labwork.Mar Drugs 2016,14:75)。近年来水母来源生物活性物质及其开发应用的研究逐渐成为海洋生物技术领域的热点。目前针对水母研究较多的是其刺丝囊内毒素提取和分离鉴定。刺胞动物触手组织中均含有一类特化的细胞——刺细胞，刺丝囊是分布于刺细胞的主要功能细胞器，其表面是胶质外壳，毒素储存于中空小囊内，用作捕食和防御的武器。研究表明，水母毒素是一类结构新颖、毒性极强的多肽/蛋白类混合物，其毒素组分疏水性强、稳定性差(对热、pH值不耐受)，目前仅少数几种毒素分子被成功分离并鉴定。