[发明专利]预测药物敏感性、抗性和疾病进展的组合物和方法

说明书

本发明的发明名称是预测药物敏感性、抗性和疾病进展的组合物和方法。本发明基于下述发现：功能分级和/或信号传导图谱可用于诊断疾病状态、确定癌细胞的药物抗性或敏感性、监测疾病或对治疗剂的反应性，和/或预测受试者的治疗结果。本文提供用于在患者中疾病诊断和/或预后的试验。也提供评价疾病对靶向治疗剂的抗性或敏感性，然后启动治疗方案并且监控治疗方案疗效的组合物和方法。也提供确定样品中分子的基础水平或状态和在用调节剂离体刺激一部分活样品之后分子的水平或状态之间的差异的方法，其中所述差异表示为指示疾病的存在、缺乏或具有疾病风险的值。本发明的方法可也用于预测试剂对疾病的作用并且监测受试者的治疗过程。

本申请是分案申请，原申请的申请日为2011年4月18日、申请号为201180030332.9(PCT/US2011/032935)、发明名称为“预测药物敏感性、抗性和疾病进展的组合物和方法”。

发明背景

技术领域

本发明一般涉及受试者中药物反应的预测和监测疾病状态并且更具体地涉及调制后癌细胞的功能分级(functional stratification)和信号传导图谱(signalingprofile)。

背景信息

传统病理学样品主要使用包括使用损害样品生物完整性的加工技术杀死细胞的方法加工。这种方法一般在远离护理点的实验室中进行。这些传统的方法不允许检查活细胞，包括动态的、活细胞相关的生物标记，并且不允许在护理点或附近快速处理样品或产生分析结果。完整和快速获得的信息的这种缺乏可能阻止医生确认合适的处理方案或至少减缓不利影响患者生活质量的过程。

例如，肿瘤学家有增长数量的他们可用的治疗选择，包括表征为护理标准的药物的不同组合，和不携带用于特定癌的标签声明但对所述癌有有效性证据的许多药物。最大可能性的良好治疗结果需要给患者指派最佳的可利用癌治疗并且这种指派尽可能快地在诊断之后进行。

尽管一些癌正开始使用基因组标记再分组和处理，但可靠的基因组标记不是对所有癌都可用，其可能更好地表征为展示一个或(典型地)许多正常基因的异常表达。目前可用的基于基因表达诊断具体类型的癌并且评价不同治疗策略的可能有效性的生物标记试验可具有一种或多种缺点，例如：(1)试验可设计用于测试血液并且不容易适合测试实体瘤；(2)实体瘤样品的样品制备方法可能不适合处理活细胞或进行随后的标记表达的测量；(3)例如使用细针活检获得的小样品可能无法提供用于完整分析的足够组织；(4)试验可能需要细胞的体外培养，延长的温育周期和/或从患者获得试验细胞的时间和测试细胞的时间之间的显著延迟，导致标记表达的宽变化和外部影响的可能；(5)试验可能不适合平行测量对于识别和表征表达为异常而言可能关键的基因多样性、磷蛋白或其他标记的表达；(6)测试可能是非定量的，主要依赖于免疫组织化学以测定蛋白质的存在或缺乏，而不是基因表达的相对水平；(7)试剂和细胞处理条件未严格控制，导致试验与试验和实验室与实验室之间的高度差异性；(8)测试可不适合分析核酸水平，这是由于核酸分子的不稳定性和从患者获得足够新鲜样品的实际困难；和(9)测试可能涉及例如在存在或缺乏所选择试剂情况下可进行任何基因表达分析之前固定细胞。