[发明专利]β-榄香烯与铂类药物共载脂质体及其制备方法

说明书

本发明公开一种β‑榄香烯与铂类药物共载脂质体，每毫升该β‑榄香烯与铂类药物共载脂质体溶液包括β‑榄香烯0.03～0.6mg，铂类药物0.025～0.5mg，磷脂1～2mg，高纯胆固醇0.05～0.1mg，聚乙二醇化磷脂0.03～0.06mg，其余为缓冲溶液。通过薄膜水化法制备共载脂质体，将β‑榄香烯与铂类药物分别包裹于脂质体的亲脂性双分子层中和亲水性脂质体空腔中，按各自特定的药物代动力学特点释放出药物，起到稳定的协同作用，能够提高药物对肺癌的治疗效果，降低药物毒性。

技术领域

本发明涉及一种β-榄香烯与铂类药物共载脂质体及其制备方法，属于脂质体药剂技术领域。

背景技术

肺癌是全球范围内因癌症致死的首要因素，每年接近140万人死于肺癌，并且每年仍有160万新增加的肺癌病人确诊。肺癌也是我国最常见的恶性肿瘤之一，根据全国肿瘤登记中心发布的数据表明，2010年，我国新发肺癌病例居各类恶性肿瘤的首位，肺癌发病率为35.23/10万。

传统化疗药物治疗仍然是人肺腺癌的重要治疗手段，但是单一的化疗药物因为耐药性等毒副作用限制着治疗效果的发挥，因此基于两种药物的联合治疗已经日渐成为人肺腺癌等癌症治疗的主要研究方向。目前，已有多种脂质体药物上市，如β-榄香烯脂质体，铂类药物脂质体已经进入临床二期。游离β-榄香烯与游离顺铂的两药联合治疗肺癌的研究文献已有发表如：β-榄香烯联合顺铂和热疗对A549细胞中MDR1等基因表达的影响的研究。因此，β-榄香烯与铂类药物共载脂质体的发明有研究基础支撑和临床意义。

尽管，β-榄香烯具体作用机制尚未阐明，但是其在肺癌、乳腺癌等肿瘤的治疗效果的研究已经明确了其作用机制：引起细胞G₂/M期阻滞，抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡。铂类药物是一种应用较早的抗肿瘤药物，作用机理是：药物通过细胞膜，进入细胞后，铂原子与DNA结合后，阻断DNA的修复和复制，因而诱导细胞凋亡。已有许多研究报道β-榄香烯与其他抗肿瘤药物的联合应用，可以逆转癌细胞对该抗肿瘤药物的耐药性，提高药物抗肿瘤效果，如β-榄香烯联合紫杉醇治疗胃癌、β-榄香烯联合三苯氧胺治疗乳腺癌等。

但是，作为已经有多年应用的抗肿瘤药物β-榄香烯和铂类药物单独用药过程中依然存在一些问题：多药耐药性、对正常组织的毒副作用等。因此，本设计发明的目的在于：逆转多药耐药性、提高治疗作用和降低毒副作用。

此外，两药联合应用中，两药的恰当比例决定药物能否发挥最大药效。两种药物联合应用的比例不同，对疾病的治疗效果不同如协同、增强和拮抗作用。先前两种游离药物的应用中，由于两种药物的药代动力学不同，对疾病的治疗效果就具有了不确定性。因此，通过制备共载脂质体，将两种药可以按固定比例包载后，控制药物在治疗部位的比例，从而发挥药物较好的治疗效果。

传统的抗肿瘤药物在治疗的同时会对非病变组织产生一定的毒副作用。基于纳米颗粒的载药体系可以将药物选择性输运到肿瘤靶组织甚至靶细胞内，从而提高病变组织的药物浓度，降低药物用量和对正常组织的毒副作用，提高药物的利用度。靶向是抗肿瘤纳米载药体系研究中重要的方向，理想的载药体系是药物定向地到达靶组织后释放出来，在肿瘤部位达到较高的药物浓度。研究表明肿瘤或炎症附近组织的渗透性比正常组织大，大分子物质较易进入并积聚到肿瘤细胞附近，实现肿瘤的被动靶向这种作用被称为高通透性和滞留效应，即EPR效应。EPR效应的发现在药学研究领域具有重要意义。近年来，国内外学者对高治疗效果且低毒性的靶向给药系统的研究渐渐广泛深入，抗肿瘤药物脂质体更是其中研究和开发的热点。作为应用度较高的一种纳米药物载体，脂质体包载的抗肿瘤药物比游离的抗癌药物对肿瘤细胞有更好的治疗效果，化疗药物被脂质体包载后其细胞摄取率会增加，且在体内持续释放从而增强其对细胞的杀伤作用。脂质体因具有组织相容性、细胞亲和性、靶向性和缓释性等性质，被广泛地用于抗肿瘤药物的研发中。