[发明专利]一类噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

说明书

本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及通式A所示的化合物或药学上可接受的盐、外消旋体、R‑异构体或S‑异构体或它们的混合物，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶(IDO)抑制剂或在治疗癌症中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类噁二唑类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，特别是制备用于治疗癌症、白血病等疾病的药物的用途。

背景技术

吲哚胺-2,3-双加氧酶(Indoleamine-2,3-dioxygenase,IDO)是一种存在于细胞内的含亚铁血红素的单体酶，其由403个氨基酸组成。1967年Hayaishi小组首次发现该酶，它是色氨酸的犬尿氨酸代谢途径的限速酶，在色氨酸代谢中催化吲哚环上的2,3位双键的氧化分解。IDO广泛分布于哺乳动物肝外的多种组织中，是肝外唯一可以催化色氨酸分解代谢的限速酶。现有研究表明某些肿瘤组织细胞会过表达IDO，耗竭肿瘤微环境中的色氨酸，从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸，使肿瘤细胞无法被免疫系统正常的识别和清除。

色氨酸是人体所必须的20种氨基酸之一，需从食物中大量摄取。色氨酸在人体中主要参与细胞的增殖、蛋白质的合成以及某些神经递质的合成，因此其对于维持人体正常生理活动十分重要，现有研究表明，色氨酸浓度降低会抑制T细胞的生理功能。当色氨酸被过多的代谢时，会导致局部微环境中的色氨酸浓度降低，以及犬尿氨酸、喹啉酸等代谢产物积累，从而激活一般性调控阻遏蛋白激酶2(general control nonderepressible2kinase,GCN2)，通过抑制T细胞的蛋白质翻译以及抑制CD4+T细胞向Th17细胞分化来抑制T细胞，最终导致T细胞的增殖和活化受到抑制；此外，代谢产物犬尿氨酸还会结合芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)，促使CD4+T细胞分化为Treg细胞，从而抑制T细胞。最终会导致T细胞的生理功能被抑制，肿瘤细胞无法被免疫系统清除，造成肿瘤细胞的免疫逃逸。因此IDO是一个具有潜力的肿瘤治疗的靶标。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一类结构新颖的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。

本发明的另一个目的在于提供一种上述化合物的制备方法。

本发明的再一个目的在于提供一种包含上述化合物的药物组合物或吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂。

本发明的又一个目的在于提供一种上述化合物在制备用于治疗或预防吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂相关疾病中的用途。

本发明第一方面提供了一种具有如下通式A所示的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物：

其中：

环A选自下组：C6-C10芳环或者含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的芳香杂环；

R¹各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元杂环基、取代或未取代的C1-C6烷基苯基、取代或未取代的C1-C6烷基含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元杂芳基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C2-C10酯基、取代或未取代的C1-C6酰胺基、-OSO₂R4、-OCOR4；

a为1、2、3、4或5；