[发明专利]一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法

说明书

本发明公开一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法。在10～30℃下，配制水‑有机溶剂的混合溶液，质量配比为1:1～1:5，随后配制出头孢噻肟钠浓度为0.1～0.3g/mL的头孢噻肟钠‑水‑有机溶剂的混合溶液；加入架桥剂，加入头孢噻肟钠晶种，搅拌5～60min；滴加与上述混合溶液中相同的有机溶剂，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌0.1～5h，使晶体聚结成球。过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。所述结晶过程无成胶现象，球形晶体产品的平均粒径100～200微米左右，晶体颗粒圆润，流动性高，振实密度为0.3～0.4g/cm³。产品可直接进行压片，省去造粒及其干燥过程，降低成本。

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠球形晶体的制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠(CAS：64485-93-4)，又名头孢泰克松、头孢氨噻肟等，英文名称为Cefotaxime sodium，为第三代半合成头孢类抗菌素的一种。分子式C₁₆H₁₆N₅NaO₇S₂，分子量477.45，通常为白色或微黄色结晶或粉末，无臭或微有特殊臭。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于高元醇、氯仿、己烷、二乙醚和乙酸乙酯等。头孢噻肟钠是注射用的第三代头孢菌素类抗生素，是由三家公司(法国鲁塞尔、德国赫斯特和日本中外制药公司)联合开发，并于1980年在德国首先上市，随后在全球多个国家市场上市。

目前报道的头孢噻肟钠晶体的制备通常先通过成盐反应得到头孢噻肟钠溶液，然后采用溶液结晶的方法制备头孢噻肟钠晶体。专利CN101486719A，CN102584854A，CN103319504A公开的方法因操作过程中过饱和度过高诱发爆发成核，最终导致成胶，严重影响搅拌混合效果、晶体产品质量。专利CN103275101A、WO2004063203A1公开的方法控制条件苛刻，操作步骤繁多，所用混合溶剂体系复杂，不利于产业化。不同于上述方法，专利CN104892636B公开的方法将头孢噻肟钠无定型粉末通过在特定气氛中静止转晶得到晶体产品，虽然操作简单，无凝胶问题，但是产品的表面呈明显的毛刺，这会导致流动性下降、堆密度偏低，对下游制剂工艺造成难度。综上所述，目前头孢噻肟钠产品主要的问题为：制备过程中易成胶，最终产品形态差，堆密度低。

因此，寻找一种避免成胶、所得产品形态规整、堆密度高的头孢噻肟钠制备方法仍然是现有技术未解决的技术问题。

发明内容

为了克服现有产品的缺陷，填补技术空白，本发明提供了一种改变头孢噻肟钠晶体形态的方法，制备得到球形头孢噻肟钠的晶体产品，解决了该产品的成胶问题，同时产品流动性优良，堆密度较高。

本发明的技术方案如下：

(1)在10～30℃下，配制头孢噻肟钠浓度为0.1～0.3g/mL的头孢噻肟钠-水-S溶剂的混合溶液；

(2)保持步骤(1)的温度范围，加入架桥剂，加入头孢噻肟钠晶种，搅拌5～60min；

(3)保持步骤(2)的温度范围，滴加与步骤(1)中相同的S溶剂，持续搅拌至出晶，滴加完毕后，保持搅拌0.1～5h，使晶体聚结成紧实球体；

(4)过滤、洗涤、干燥，得到头孢噻肟钠球形晶体。

所述S溶剂选自异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙酸乙酯中的一种。

所述架桥剂选自甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二碘甲烷、正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、正十一烷、正十二烷、正十三烷、正十四烷、正十五烷中的一种。

所述步骤(1)中头孢噻肟钠溶液的制备方法：配制水-S溶剂的混合溶液，水与S溶剂的质量配比为1:1～1:5；加入无水乙酸钠和头孢噻肟酸进行成盐反应，至溶液澄清。