[发明专利]一种制备伊力格鲁司他的方法

权利要求书

1.一种如式(Ⅰ)所示伊力格鲁司他的制备方法，

其制备步骤包括：

步骤(1)、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅱ)化合物通过非对映性选择性Aldol反应得到式(Ⅲ)化合物，

步骤(2)、式(Ⅲ)化合物通过还原反应，得到式(Ⅳ)化合物，

步骤(3)、式(Ⅳ)化合物发生取代反应得到式(Ⅴ)化合物，

步骤(4)、式(Ⅴ)化合物与四氢吡咯发生取代反应条件得到式(Ⅵ)化合物，

步骤(5)、式(Ⅵ)化合物通过Staudinger反应或氢化反应得到式(Ⅶ)化合物，

步骤(6)、式(Ⅶ)化合物与中间体A反应制得伊力格鲁司他，

其中，

R₁选自氢，三卤甲基，异丙基，苯基或卤素取代苯基，苄基或卤素取代苄基；

X选自O或S；R₂选自甲磺酰酯基，对甲苯磺酰酯基，对硝基苯磺酰酯基或卤素；

(1)、所述步骤(1)中非对映性选择性Aldol反应在路易斯酸，有机碱条件下发生；所述的路易斯酸选自：氯化铝，氯化铁，四氯化钛，三氟化硼，镧系的三氟甲磺酸盐；所述的有机碱选自：二异丙胺，二乙胺，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺；

(2)、所述步骤(2)中还原反应的还原剂选自：硼氢化钠，硼氢化锂，二异丙基氨基锂；

(3)、所述步骤(3)中取代反应的取代试剂选自：甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯，对硝基苯磺酰氯，碘化钠，溴；

(4)、所述步骤(4)中取代反应的反应溶剂选自：二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚。

2.根据权利要求1伊力格鲁司他的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅹ_a)化合物通过非对映性选择性Aldol反应条件得到式(Ⅲ_a)化合物，

或1,4-苯并二噁烷-6-甲醛与式(Ⅹ_b)化合物通过非对映性选择性Aldol反应条件得到式(Ⅲ_b)化合物，

步骤(2)、式(Ⅲ_a)化合物或(Ⅲ_b)化合物通过还原反应条件，得到式(Ⅳ)化合物，

步骤(3)、式(Ⅳ)化合物发生取代反应条件得到式(Ⅴ_a)化合物，

步骤(4)、式(Ⅴ_a)化合物与四氢吡咯发生取代反应条件得到式(Ⅵ)化合物，

步骤(5)、式(Ⅵ)化合物通过Staudinger反应或氢化反应得到式(Ⅶ)化合物，

步骤(6)、式(Ⅶ)化合物与中间体A反应制得伊力格鲁司他，

3.根据权利要求1伊力格鲁司他的制备方法，其特征在于：

(1)所述步骤(1)中非对映性选择性Aldol反应：在路易斯酸以及有机碱存在下，反应温度为-78℃-20℃，反应时间为0.5h-2h，式(Ⅱ)化合物与1,4-苯并二噁烷-6-甲醛投料比为1:1.2-1:2；(2)所述步骤(2)中还原反应：在还原剂参与下以甲醇或四氢呋喃/水溶剂下发生反应，反应温度为-20℃-50℃，反应时间为0.5h-5h，所述还原剂为硼氢化钠，硼氢化锂，二异丙基氨基锂；

(3)所述步骤(3)中取代反应：溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，吡啶；反应温度为-10℃-50℃；反应时间为10h-20h；

(4)所述步骤(4)中取代反应：所述反应中式(Ⅴ)化合物与四氢吡咯的投料比为1:3；所述溶剂为二氯甲烷，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，甲基叔丁基醚；反应温度为0℃-100℃；反应时间为15h-20h；

(5)所述步骤(5)Staudinger反应：所述反应溶剂为：四氢呋喃，二氧六环，水；所述氢化反应：反应溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙腈；所述氢化反应催化剂为钯碳，氢氧化钯；所述反应温度为0℃-50℃；反应时间为30h-40h。