[发明专利]一种制备伊力格鲁司他的方法

说明书

本发明公开了一种伊力格鲁司他的制备方法。伊力格鲁司他一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，可用于治疗Ⅰ型戈谢病。本发明提供了一种伊力格鲁司他的合成方法，其制备方法包括：1,4‑苯并二噁烷‑6‑甲醛与手性配体发生非对映选择性Aldol反应，之后经过还原反应，再通过取代以及Staudinger反应，然后经酰胺化反应制得伊力格鲁司他。该方法原料易得，操作简便，产品收率及纯度高，易于工业化大生产。

技术领域

本发明涉及新的一种制备伊力格鲁司他的方法，伊力格鲁司他是有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，可用于治疗Ⅰ型戈谢病。本发明属于有机合成路线设计及其原材料和中间体制备技术领域。

背景技术

伊力格鲁司他是一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂，可用于治疗Ⅰ型戈谢病。2014年8月19日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其以商品名Cerdelga上市，为长期治疗有Ⅰ型戈谢病的成年患者，一种罕见遗传病。2015年，欧盟委员会授予Cerdelga(R)营销权，用于Ⅰ型戈谢病人CYP2D6弱代谢，中速代谢或快速代谢的成年患者的长期治疗。出自健赞公司的药物伊力格鲁司他也在日本得以上市，用于治疗戈谢病。戈谢病发生在葡糖脑苷脂酶不能足够产出的人们，该酶的缺乏引起在脾，肝和骨髓收集脂肪物质。戈谢病引起肝和脾肿大，低红细胞计数(贫血)，低血小板计数和骨问题。由于Eliglustat还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“伊力格鲁司他”。

伊力格鲁司他的化学名为：N-[(1R,2R)-1-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶烷基-6-基)-2-羟基-1-(1-吡咯烷甲基)乙基]辛酰胺，其结构式为：

伊力格鲁司他的制备方法已有许多的研究报道，其中国际专利WO03008399，WO201559679报道了如下的合成路线，以(L)-苯甘胺醇，C为原料，经七步反应制得目标产物。

近期中国专利CN104557851报道了一种新的合成方法，该路线以1,4-苯并二噁烷-6-甲醛，D为原料经过亨利反应，还原反应，酰化反应等最终得到目标产物。

另外，基于伊力格鲁司他可由式(Ⅶ)化合物与中间体A制得，所以对于中间体(Ⅶ)化合物的制备显得尤为重要，除上述两种方法外，学者Husain等以D-丝氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，先制得Garner aldehyde，之后通过格氏反应，脱除丙酮叉，甲磺酰化以及取代反应，最后酸条件下得到中间体。

2015年，Overkleeft团队报道了式(Ⅶ)化合物的另外一种合成策略，以WO2010039256报道的中间体E为起始原料，经过脱除保护，甲磺酰化反应，取代反应等一系列反应制得式(Ⅶ)化合物。

上述四篇文献的合成路线，虽然在起始原料的应用，手性的控制方法有所不同，但存在一些问题，如国际专利WO03008399，WO201559679中(L)-苯甘胺醇，C为原料的第一步的制备比较困难，且收率较低。中国专利CN104557851的制备方法中催化剂不易制得。Overkleeft团队报道的应用微波反应高温加热的方法不能应用于大规模工业化生产。因此，如何应用现代手性合成方法，采用成熟的不对称合成手段，设计和开发出简洁高效、经济环保和便于工业化大生产的新合成路线，对于此药的发展有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中的缺陷，通过易得的工业原料和手性辅基来制备伊力格鲁司他，本发明提供了一种新的伊力格鲁司他的制备方法。该方法具有简洁高效、方法可控、产品纯度高并易于工业化生产等优点。

为实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案：一种有效的特异性的葡萄糖神经酰胺合酶抑制剂伊力格鲁司他(式(I)化合物)的制备方法，