[发明专利]成胶因子的制备方法和水凝胶的制备方法以及应用

说明书

本发明公开了一种成胶因子的制备方法和水凝胶的制备方法以及应用，通过固相合成方法合成Nap‑Phe‑Phe‑Glu(OtBu)‑Tyr(tBu)‑OH肽段，再脱除酪氨酸侧链和谷氨酸侧链上的tBu保护基；其中，Nap为萘基，Phe为苯丙氨酸，Glu为谷氨酸，Tyr为酪氨酸。水凝胶的制备方法包括通过上述的成胶因子的制备方法制备得到成胶因子；利用所述成胶因子对他克莫司进行包覆，使得该成胶因子成胶后包裹他克莫司形成的水凝胶能够在发生免疫排斥反导致的T细胞活化和PTK含量上升时，水凝胶解组装释放出他克莫司，进而避免直接服用他克莫司，达到提高治疗效能。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种成胶因子的制备方法和水凝胶的制备方法以及应用。

背景技术

器官移植作为一种重要的医学技术，弥补了传统医学的不足，是器官功能衰竭根治的唯一方法，被誉为“21世纪医学之巅”；肝脏移植是良性终末期肝病、肝脏恶性疾病、先天性肝病、代谢性、急性/亚急性肝功能衰竭等肝脏疾病的根治方法。

然而，器官移植手术中的一个关键性问题就是移植排斥反应，这种反应是一种机体对移植器官的免疫响应。目前，临床上应用免疫抑制药物进行预防，术后早期是排斥反应的高发时间，常需联合应用大剂量免疫抑制药物进行预防，随着移植术后时间的延长，排斥反应的发生风险逐渐降低，可以逐步降低免疫抑制程度。对于急性排斥反应，可以采取激素冲击和增加免疫抑制药物浓度等方法进行治疗，而对于慢性排斥反应，目前尚缺乏有效的逆转措施，由于长期应用免疫抑制药物，器官移植受者容易罹患移植术后新发肿瘤、移植术后新发糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、心脑血管疾病等并发症。因此，在发生排斥反应时，再用药是提高移植患者生存质量，预防并发症的重要手段。他克莫司(Tac，FK506)是一种常用的免疫抑制试剂，主要在器官移植手术中通过干预T细胞的活化来降低器官移植排斥反应。然而，直接服用他克莫司可能导致严重的副作用，包括慢性移植肾肾病、糖尿病、动脉高血压和神经毒性等。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种成胶因子的制备方法，其能够制备得到具有很好地与他克莫司进行成胶，通过活化的T细胞响应能够使得他克莫司的释放，提高治疗效能，同时避免了直接服用他克莫司可能导致的毒副作用的成胶因子。

本发明的第二个目的是提供一种水凝胶的制备方法，使其制备得到通过活化的T细胞响应能够使得他克莫司的释放，提高治疗效能，同时避免了直接服用他克莫司可能导致的毒副作用的水凝胶。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。

本发明提供的一种成胶因子的制备方法，其包括：通过固相合成方法合成Nap-Phe-Phe-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-OH肽段，再脱除酪氨酸侧链和谷氨酸侧链上的tBu保护基；其中，Nap为萘基，Phe为苯丙氨酸，Glu为谷氨酸，Tyr为酪氨酸。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，成胶因子的序列为：Nap-_L-Phe-_L-Phe-Glu-Tyr-OH。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，成胶因子的序列为：Nap-_D-Phe-_D-Phe-Glu-Tyr-OH。

进一步地，在本发明较佳的实施例中，该成胶因子的结构为：

进一步地，在本发明较佳的实施例中，固相合成固相合成方法合成Nap-Phe-Phe-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-OH肽段包括：

将2-氯三苯甲基氯树脂在N,N-二甲基甲酰胺内溶胀后，加入第一个氨基酸酪氨酸和N，N-二异丙基乙胺进行第一次反应；

加入含有哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶胀，再加入活化的第二个氨基酸谷氨酸和N，N-二异丙基乙胺进行第二次反应；