[发明专利]一种米索前列醇酸的制备方法及其用途

说明书

本发明提供一种米索前列醇酸的制备方法及其用途，公开了一种高效制备米索前列醇酸的方法，通过将米索前列醇在生物酶的作用下水解制得，使得反应专一，副产物少，操作简单，工艺稳定，重现性好，且产物稳定，降低了成本，使米索前列醇酸商业化生产和批量化供应得以实现。

技术领域

本发明涉及米索前列醇药物制造技术领域，具体地涉及米索前列醇药物制造过程中的质量控制技术。

背景技术

米索前列醇是经过人工合成的前列腺素(prostaglandin，PG) E1的衍生物,其结构如下式II所示：

它能抑制胃酸分泌,保护胃黏膜,用于治疗急性胃、十二指肠溃疡。此外，它还具有保护细胞、促进平滑肌的收缩等功效,特别是在终止早、中、晚期妊娠和产后出血,促进宫颈成熟、诱导分娩等方面效果明显，目前被广泛应用于临床工作中。

米索前列醇酸是米索前列醇体内的代谢产物，也是米索前列醇药物或其制剂的重要杂质之一，其可用于米索前列醇在体内吸收、代谢等毒理药理研究，还可以用于米索前列醇制剂稳定性及质量控制等方面的研究。

生物酶作为生物催化剂具有高度的区域选择性,特别适合于一般化学方法难以实现的多功能化合物的合成,能很好地避免多取代产物等副产物的产生。另外还具有催化反应条件温和、无环境污染等优越性,已被广泛应用于食品、造纸、皮革、洗涤剂、化工材料和医药合成等诸多领域,其中,药物合成一直是酶研究领域的热点。

到目前为止，国内外尚无文献或专利报道米索前列醇酸的合成。笔者亦尝试过化学方法合成米索前列醇酸，但均未成功。经过进一步的研究，发现了一种生物酶催化高效合成米索前列醇酸的方法。即通过将米索前列醇在生物酶的作用下水解制得。本发明具有反应物廉价、反应专一化，所的产物稳定等特点。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题是：提供米索前列醇酸的制备方法及其用途。

于是，本发明提供了以下技术方案：

一种米索前列醇酸的制备方法，包括以下步骤：

将米索前列醇溶解在溶剂中，在生物酶作用下，加入碱，反应完全后经柱层析纯化制得米索前列醇酸。

作为优选实施方式，该方法中所述的溶剂为：N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮、水中的一种或几种的组合。

作为优选实施方式，该方法中所述的生物酶为：脂肪酶、猪肝酯酶PLE(Pig LiverEsterase)、猪胰脂肪酶、酵母脂肪酶和Lipozym 435脂肪酶中的一种。

作为优选实施方式，该方法中所述的碱为磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4- 二甲氨基吡啶、吡啶中的一种，且碱与米索前列醇的物质的量比为： (0.1～1):1。

作为优选实施方式，该方法中反应温度控制在10～40℃，优选 37℃。

本发明的另一方面，提供米索前列醇酸在制备米索前列醇的原料药或制剂中用于质量控制的用途。

具体地，所述米索前列醇酸用作米索前列醇或其衍生物药物中杂质或有关物质检查的对照品或标准品。

本发明公开了一种高效制备米索前列醇酸的方法，通过将米索前列醇在生物酶的作用下水解制得，使得反应专一，副产物少，操作简单，工艺稳定，重现性好，且产物稳定，降低了成本，使米索前列醇酸商业化生产和批量化供应得以实现。

附图说明

图1为实施例1中米索前列醇酸的MS谱图。

图2为实施例1中米索前列醇酸的1HNMR谱图。