[发明专利]一种4-氯-7H-吡咯并[2;3-d]嘧啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶的合成方法，该化合物是合成治疗类风湿性关节炎JAK抑制剂‑鲁索替尼、托法替尼的重要中间体，本发明以化合物Ⅰ(4,6‑二氯‑5‑烯丙基嘧啶)为起始原料，与臭氧发生氧化反应生成化合物Ⅱ；然后化合物Ⅱ与原甲酸三乙酯发生亲核取代反应生成化合物III；化合物III再与氨气发生亲核取代反应生成化合物Ⅳ；最后在酸性环境下自身关环生成化合物Ⅴ，即为4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶，合成路线如下式所示。本发明的合成工艺原料低廉易得，合成路线简短，成本低收率高，易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及鲁索替尼、托法替尼中间体制备技术领域，更具体地，是指一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法。

背景技术

类风湿性关节炎(RheumatiodArthritis,RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病。世界范围内，RA的患病率约为人口的1％，该疾病前期主要表现为疲劳，厌食，全身性虚弱和模糊的肌肉骨骼症状，直到滑膜炎的出现变得明显，这导致关节疼痛，僵硬和肿胀。RA作为慢性自身免疫性疾病，一直以来都严重影响着人类健康，随着对RA发病机理深入研究，JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路，与类风湿性关节炎相关，美国辉瑞(Pfizer)公司开发出小分子JAKs激酶抑制剂托法替尼，在治疗RA临床实验中表现出显著效果。2012年美国FDA，批准托法替尼用于治疗中度至重度活动性类风湿关节炎。这也是10年来被批准用于治疗类风湿关节炎的第一个口服改善病情抗风湿药。且2017年，美国礼来制药公司的鲁索替尼也将要上市。

吡咯并嘧啶类结构化合物是具有较好生理活性和药理活性，中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶是合成治疗类风湿性关节炎JAK抑制剂—鲁索替尼、托法替尼的重要中间体。已报道合成方法，存在起始原料价格高、收率低等问题。随着托法替尼、鲁索替尼的相继上市，国内外对托法替尼、原料药(API)及其关键中间体4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的需求越来越大，设计和开发高效、经济、绿色的符合工业化生产合成路线，具有较大经济价值和意义。

目前关于4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶中间体的合成已有相关文献报道。例如：

Fumeaux等人利用邻氨基吡咯甲酸酯与甲脒反应得到吡咯并嘧啶酮化合物，酮化物通过氯化反应制备目标产物。

Niwas等人利用邻氨基吡咯甲酸酯与N,N-二甲基甲酰胺二乙酸醛反应得到席夫碱中间体再与胺反应得到吡咯并嘧啶酮，氯代得到目标产物。

Philip等人利用6-氨基-4-羟基吡啶为起始原料经过溴代、偶联和环化反应制得目标产物。

上述反应路线中，溴代反应的收率只有50％，且在偶联反应中用到毒性较大的锡试剂，总收率只有17％，并不利于工业化生产。

Philip等人又提出2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯为起始原料经环化，分子内关环、脱硫、氯代合成目标化合物。

该方法虽较前者有较大的改进，但其原料成本仍然较高，环化反应和氯化反应收率低。由此可知，目前不管是从吡咯环出发还是从嘧啶环出发合成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的方法都存在着原料昂贵、不易获得且反应总收率较低的缺点，使这类合成方法应用受到限制，不适用于工业化生产。

Xia等人以廉价易得的丙二酸二乙酯为起始原料，经环化，Vilsmeier反应，SN/Ar反应，Wittings反应，再自身关环得到目标化合物。具体合成路线如下：

此合成方法，路线简短，文献报道每步收率较高，但是路线中wittings反应的副产物三苯氧磷难以除去，不利于生产纯化。