[发明专利]一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品

说明书

本发明涉及一种卡培他滨中间体的制备方法，所述卡培他滨中间体为2’,3’‑二‑O‑乙酰基‑5’‑脱氧‑5‑氟胞苷，将5‑氟胞嘧啶置于溶剂中，加入1,2,3‑三‑O‑乙酰基‑5‑脱氧核糖，搅拌下，再加入路易斯酸进行催化反应；反应完毕后得到的反应液加入碳酸氢钠和水淬灭，再分离、结晶制得卡培他滨中间体。本发明的制备方法中5‑氟胞嘧啶不需要使用硅烷基保护，直接与1,2,3‑O‑三乙酰基‑5‑脱氧核糖发生糖苷化反应，减少了反应步骤，缩短了反应时间；降低了能耗，提高了生产效率，减少了废物的产生，节约了资源；且所得到的卡培他滨中间体纯度高，α型异构体含量小，甚至无检出，产品光学纯度可达99.8％以上。

技术领域

本发明属于医药药物合成技术领域，涉及一种卡培他滨中间体的制备方法及其产品。

背景技术

卡培他滨(capecitabine)化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]胞苷，是由罗氏(Roche)制药公司研发的口服核苷类抗肿瘤药物。口服后经肠黏膜迅速吸收，然后在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5'-脱氧-5'氟胞苷，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5'-脱氧-5'氟尿苷，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为氟尿嘧啶(5-FU)而起作用。临床上主要用于治疗转移性结肠直肠癌、乳腺癌、结肠癌以及胃癌等恶性肿瘤。据统计，2016年全球卡培他滨原料药市场需求量约为200吨，仅国内市场就高达50吨，市场需求量极大。

卡培他滨合成报道的路线很多，但现有的技术中，以及原料供应等因素，卡培他滨的制备方法主要是以5-氟胞嘧啶为起始物料，使用硅烷基保护后与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖在路易斯酸的催化下发生糖苷化反应，然后与氯甲酸正戊酯发生氨基酰化反应，最后经水解得到卡培他滨。合成路线如下：

而此路线最复杂的反应为糖苷化反应，氨基酰化及酯基的水解都较容易，因此2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷是合成核苷类抗肿瘤药卡培他滨的重要中间体。

该路线需要使用硅烷化试剂HMDS(六甲基二硅氮烷)，硅烷化反应过程还需要使用高沸点如甲苯等溶剂，且硅烷化反应过程中需产生大量氨气对环境危害大。但是目前文献报道的制备方法都需要先使用硅烷基保护5-氟胞嘧啶后在与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖发生糖苷化反应，因此，如果能够省去硅烷基保护，5-氟胞嘧啶直接与1,2,3-O-三乙酰基-5-脱氧核糖发生糖苷化反应，将大大的降低卡培他滨的制备成本，同时也减少了环境污染。所以亟需一种新的卡培他滨重要中间体制备的新方法。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种简单的卡培他滨重要中间体的制备方法，及这种方法得到的纯度高，及其微量α型异构体或无α型异构体的卡培他滨中间体化合物。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1.一种卡培他滨中间体的制备方法，所述卡培他滨中间体为2’,3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞苷，结构如式I所示：

所述制备方法包括以下步骤：

1)将5-氟胞嘧啶(式Ⅱ)置于溶剂中，加入1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖(式Ⅲ)，搅拌下，再加入路易斯酸进行催化反应；

2)反应完毕后得到的反应液加入碳酸氢钠和水淬灭，再分离、结晶制得卡培他滨中间体。

其反应式如下：

进一步，所述溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。

进一步，所述5-氟胞嘧啶和1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧核糖的摩尔质量比为1:1～1.5。